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Psicofarmacología 72

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Psicofarmacología 12:72, Febrero 2012 Estudios previos han demostrado que el TNF-alfa liberado por la microglia activada inhibe la recaptura de glutamato por los astrocitos, y que está producido en abundancia durante la infección VIH (43). Wang y col. (2003) testearon los efectos del VIH y la proteína gp120 sobre la recaptura de glutamato y la expresión de los transportadores EAAT 1 y EAAT 2 en astrocitos humanos fetales in vitro, comprobando una down regulation del gen del transportador. Estas alteraciones en la re-captura del glutamato en la sinapsis estaría entre los mecanismos que llevan a la neuroinflamación y procesos neurodegenerativos en los pacientes afectados por el VIH (44). El transportador de glutamato en la hiperamonemia Estudios realizados en roedores expuestos a hiperamonemia aguda comprobaron una significativa reducción de GLAST y GLT-1 (homólogos del EAAT 1 y EAAT 2 en humanos). El incremento del glutamato extracelular que resulta de la menor expresión de los transportadores, se acompaña de significativos efectos en la morfología y función del astrocito, con despolarización e hiperhidratación (“swelling”) (45). En determinadas condiciones, el astrocito puede también liberar glutamato, por diferentes mecanismos Durante la última década, las investigaciones sobre la biología del astrocito han demostrado que puede liberar “gliotransmisores”, entre otros, glutamato. Los astrocitos pueden liberar glutamato por una variedad de mecanismos, por ejemplo, exocitosis. Los astrocitos contienen las proteínas necesarias para la liberación vesicular, incluídos VGLUTs, en microvesículas sinápticas (SLMVs, Bezzi 2004) (46, 47, 48) (Figura 6). Swelling/canales aniónicos: Bajo condiciones hipo-osmóticas, tal como ocurre en la isquemia, la mayoría de las células experimentan swelling y pueden compensar por este aumento de volumen con la apertura de canales aniónicos. Estos canales son permeables entre otras sustancias al glutamato (49). Operación reversa del transportador del glutamato: Normalmente, el gradiente de concentración, favorece el transporte del glutamato hacia el interior de los astrocitos. Durante situaciones extremas, tales como la isquemia o los bloqueos metabólicos, el gradiente electro-químico puede favorecer que los transportadores operen de manera reversa, resultando una liberación de glutamato desde los astrocitos (50). Exocitosis Ca2+ dependiente Ha sido demostrado que los astrocitos pueden liberar glutamato de manera Ca2+ dependiente. Numerosos estímulos que inducen elevación de Ca2+ en los astrocitos pueden conducir a la liberación de gliotransmisores, entre ellos glutamato, capaz de afectar la actividad de las neuronas adyacentes. La información adicional de que la liberación de glutamato por los astrocitos es controlada por moléculas ligadas a reacciones inflamatorias (TNF-alfa, prostaglandinas) vincula este mecanismo con patologías neurodegenerativas como FIGURA 6 Mecanismos de la liberación de glutamato por los astrocitos 1) Apertura de canales aniónicos regulados por volumen, inducida por swelling; 2) Operación reversa de los EAAT; 3) Exocitosis Ca2+ dependiente; 4) Intercambio cistina-glutamato; 5) “Gap Junctions”; 6) Receptores purinérgicos P2X. Modificado de Malarkey EB, ParpuraV. Glutamate release from astrocytes: impact on neuronal function. In:Häussinger D, Kirchels G, Schliess F. editors. Hepatic encephalopathy and nitrogen metabolism. London- Heidelberg Springer; 2006 p 60-86. EDITORIAL SCIENS // 35

Dra. Olga Bondolfi la demencia asociada al VIH y la enfermedad de Alzheimer (51, 52). Intercambio cistina-glutamato La entrada de cistina al astrocito es importante para la producción del antioxidante glutatión. Su intercambio con glutamato es una de las vías para la liberación de glutamato por los astrocitos (53, 54). Gap junctions Estos canales son poros formados por la unión de dos conexones (hemicanales) en la membrana de dos células adyacentes. Su apertura y consecuente liberación de glutamato se produce con motivo de la disminución extracelular de los cationes divalentes, en condiciones patológicas como la isquemia (53, 55). Expresión de P2X receptores La expresión de los receptores purinérgicos en los astrocitos presenta una respuesta amplificada en situación similar de baja concentración extracelular de cationes divalentes, y puede proveer otra vía para la liberación de glutamato por los astrocitos (53, 56). Posible desarrollo de nuevas terapéuticas neuroprotectoras Conociendo el rol crítico del EAAT 2 y el glutamato en la neurodegeneración, desde que se logró la clonación del promotor de esta proteína transportadora en humanos, se investiga sobre la posibilidad de lograr moléculas capaces de regular, fisiológicamente y con seguridad los niveles de glutamato in vitro e in vivo en animales, como su futura aplicación en humanos. Así fueron identificados los antibióticos beta-lactámicos, como la ceftriaxona, con posibilidad de ser activadores transcripcionales del promotor del EAAT 2, capaces de proveer protección neuronal a través de la facilitación de la re-captura del glutamato por las células de la astroglia. (Rothstein y col. 2005) (57, 58). Este hallazgo sugiere potenciales aplicaciones de ese tipo de drogas como agentes terapéuticos para limitar y prevenir la excitotoxicidad por glutamato. A través de la comprensión del mecanismo que subyace a la activación transcripcional del EAAT 2 se podrían identificar nuevas moléculas que puedan controlar los niveles de glutamato en las regiones sinápticas de las neuronas (Lee y col. 2008) (58, 59). Conclusiones La regulación de los niveles de glutamato extracelular en el cerebro es fundamental para el mantenimiento de sus funciones. Se ha comprobado que anormalidades de este proceso están implicadas en la isquemia y las enfermedades neurodegenerativas. La clonación de los EAAT, la descripción de sus características y de los mecanismos de remoción del glutamato sináptico, permiten vislumbrar potenciales terapéuticas de neuroprotección. Si el principal regulador de los niveles extracelulares de glutamato en el cerebro es el promotor del EAAT 2, la expresión y regulación de este promotor es crítica para el mantenimiento de la homeostasis y supervivencia de las neuronas. Investigaciones recientes a nivel del promotor del EAAT 2, así como la posibilidad de utilizar activadores de la transcripción, que aumenten selectivamente la expresión de los EAAT 2, sugieren posibles agentes terapéuticos que limiten la neurotoxicidad. Referencias bibliográficas 1. Gether U, Andersen PH, Larson OM, Schousboe A. Neurotransmitter transporters: molecular function of important drugs targets. Trends Pharmacol Sci 2006;27:375-383. 2. Foran E, Trotti D. glutamate transporters and the excitotoxic path to motor neuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis. Antioxix Redox signal 2009;11:1587-1602. 3. Erecinska M,Silver IA. Metabolsim and role of glutamate in mammalian brain. Progress in Neurobiol. 1990; Vol 35:245-296. 4. Kuffler SW,Nicholls JG,Martín AR. Physiology of neuroglial cells. En From Neuron to Brain: a cellular approach to the funtion of the Nervous System. Sinauer Associates Inc. Publishers, Sunderland. Massachusetts. 1984. chapter 13:323-360. 5. 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