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Psicofarmacología 73

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dra. María Zorrilla

Dra. María Zorrilla Zubilete ca es a través de las acciones de los factores de transcripción: proteínas que, en respuesta a las vías de señalización celular, se unen a secuencias específicas de ADN, generalmente en el promotor o potenciador de las regiones de los genes blanco -y de esta manera aumentan o reprimen la expresión de genes por la promoción o el bloqueo del complejo transcripconal de la ARN polimerasa II. Los factores de transcripción operan como parte de un gran complejo proteico, con sus mecanismos de acción que implican modificaciones a la estructura de la cromatina (véase más adelante). Aunque las neuronas contienen cientos de factores de transcripción, los estudios de las adaptaciones inducidas por el abuso de drogas se han centrado principalmente en un pequeño subgrupo. DFOSB El factor de transcripción DFOSB(5) está codificada por el gen FosB y tiene homología con otros factores de transcripción de la familia proteica de FOS. Forma heterodímeros con proteínas de la familia de Jun para formar el factor de transcripción activador 1 (AP1), estos complejos se unen a los sitios AP1 en respuesta a los genes que regulan la transcripción. Existe alguna evidencia a partir de los estudios in vitro que DFOSB también puede formar un complejo como homodímero (6). A pesar de todas las proteínas que se inducen de la familia FOS en forma transitoria por exposición aguda de drogas, la administración crónica de cualquier droga de abuso induce la expresión específicamente de DFOSB, un proceso que es más notorio en el NAc y que en el estriado dorsal, pero también se observa en varias otras regiones del cerebro relacionadas con la recompensa, incluyendo corteza prefrontal (7, 8). La inducción DFOSB en el NAc y en el cuerpo estriado dorsal por las drogas de abuso, sin tener en cuenta si el fármaco se administra por el investigador o es auto-administrado, se produce sólo en el subtipo de neuronas espinales medias (MSN) que expresan receptores de dopamina D1 (D1 de tipo MSN) (5). DFOSB es una parte de la secuencia completa de FosB que se obtiene por truncamiento en el extremo carboxiterminal por splicing alternativo. Su ausencia produce un aumento de cuatro veces la proteína de estabilización (9). Además, DFOSB es fosforilada in vivo en un residuo de serina 27 (así como en muchos otros sitios) y la fosforilación FIGURA 4 Cambios en la transcripción de genes y modificaciones de la cromatina pueden afectar al complejo de transcripción en procesos como la adicción. Dichas modificaciones deben dar lugar a una salida funcional, por ejemplo un cambio en la excitabilidad neuronal (las propiedades intrínsecas de la membrana) o en la conectividad (el número de sinapsis). De hecho, está claro que casi todas las drogas de abuso alteran la conectividad estructural de neuronas en el circuito de recompensa, un efecto que es más evidente en los cambios, en el número, forma y el tamaño de las espinas dendríticas en las neuronas espinosas medianas (MSN) en el núcleo accumbens (NAc) (en la figura, una parte, muestra los aumentos inducidos por la cocaína en el número de espinas dendríticas que pueden ser bloqueadas por la sobreexpresión viral de G9a o DJUND, o imitado por la sobreexpresión viral de DFOSB). Estos cambios parecen ser conductualmente relevantes, ya que se correlacionan con el comportamiento. Estos cambios varían según la sustancia que se consume, el tiempo de la retirada y el método de la ingesta, incluso dentro de una misma región cerebral única. Por ejemplo, al administrar cocaína aumenta el número de espinas en MSN NAc. Los opiáceos y psicoestimulantes inducen la actividad locomotora de forma aguda, y el circuito de recompensa cuando se administran crónicamente, mientras que la morfina reduce consistentemente la densidad de espinas. Un objetivo clave es identificar cómo los factores epigenéticos que controlan genes del citoesqueleto regulan la morfología de las espinas dendríticas. Modificado de Robinson y Nestler, 2011. 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 12:73, Abril 2012 ayuda a estabilizar la proteína diez veces, tanto in vitro como in vivo (10). Esta intrínseca estabilidad de la proteína es una interesante función de la molécula, ya que proporciona un mecanismo molecular por el cual las drogas pueden inducir cambios en la expresión del gen que puede persistir durante semanas aún después de haber detenido el consumo de drogas. DFOSB se ha vinculado directamente a varios comportamientos relacionados con adicción a drogas. En ratones transgénicos adultos, en los cuales se induce la sobreexpresión DFOSB específicamente en MSN de los receptores D1 en NAc y estriado dorsal, causa un aumento de la locomoción con sensibilidad a la cocaína (11), un aumento de preferencia de lugar condicionado a la cocaína y morfina (12), y un aumento de consumo por auto-administración de cocaína (13). La sobreexpresión también aumenta la impulsividad durante la abstinencia de drogas, y ambos efectos promueven aún más auto-administración de la droga (13). Hay estudios que indican que DFOSB es necesario y suficiente para muchos de los cambios que se producen en el cerebro por la exposición crónica de drogas. Es importante destacar que DFOSB también es inducido en NAc vía receptores D1 por el consumo crónico de otros compuestos naturales, incluyendo la sacarosa, la comida rica en grasas y el sexo y ello fomenta aún más el consumo de tales compuestos (14, 16). Esto implica que DFOSB se halla presente en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y, tal vez, durante los estados patológicos. Asimismo se induce DFOSB en NAc por consumo de cocaína mediante la regulación de numerosos genes que están relacionados con la arquitectura de las espinas dendríticas como son sinaptotagmina, proteínas asociadas a los microtúbulos, la proteína asociada al citoesqueleto (CRA), kinasas dependientes de ciclina 5 (CDK5) y kinesinas (18-20). Casi todas las drogas de abuso alteran la conectividad estructural de las neuronas en el circuito de recompensa, un efecto que es más evidente en dichos cambios es el número, forma y el tamaño de las espinas dendríticas en las neuronas espinosas medianas (MSN) en el núcleo accumbens (NAc) (21) (ver Figura 4). El grupo de Ruso y col. demuestran los aumentos inducidos por el consumo de cocaína en el número de espinas dendríticas, que pueden ser bloqueadas por la sobreexpresión viral de G9a ó DJUND, o simulado por la sobreexpresión viral de DFOSB. Además, la naturaleza de estos cambios varía según la sustancia que se consume, el tiempo de la retirada y el método de la ingesta, incluso dentro de una única región cerebral. Por otra parte, los opiáceos y psicoestimulantes pueden tanto inducir la actividad locomotora en forma aguda, y del aparato locomotor y de la recompensa de sensibilización crónicamente (24), mientras que la morfina reduce consistentemente la densidad de espinas en MSN del NAc. La resolución de esta discrepancia es un importante objetivo de la investigación en el futuro. También es probable que la plasticidad estructural de la NAc desempeñe un papel en la voluntad y la toma de decisiones, como otros medicamentos que suelen provocar grandes cambios en la densidad a las mismas dosis administradas. Aunque las bases moleculares de estos cambios estructurales siguen siendo no del todo comprendidas. Han sido implicados varios factores que controlan la transcripción de genes y regulación de la cromatina como ser: DFOSB, elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB) (25), el factor específico 2 de los miocitos (MEF2) 60, G9a37 y el ADN 3A metiltransferasa (DNMT3A), cada uno de los cuales se ha vinculado directamente a la cocaína respecto de la regulación de la densidad de las espinas dendríticas en el NAc. Un objetivo clave es identificar ahora cómo están regulados los factores epigenéticos para controlar genes del citoesqueleto y, consecuentemente, inducir cambios en los circuitos neuronales y las conductas relacionadas con la adicción. Se sugiere que DFOSB sirve como un control maestro de las proteínas que rigen esta plasticidad estructural. DFOSB también regula las proteínas que son importante para la función sináptica glutamatérgica y la plasticidad, incluida la del receptor de AMPA y la calmodulina quinasa II dependiente de Ca2 + (CaMKII), lo que es consistente con la hipótesis de que media la plasticidad sináptica que se exhibe luego de la exposición a drogas en MSN. DFOSB es mucho más estable que otros factores de transcripción que se han vinculado a la adicción hasta el momento. Sin embargo, una recaída puede ocurrir después de décadas de la abstinencia. CREB El elemento de unión a proteína en respuesta al AMP cíclico (AMPc) cuya sigla es CREB forma homodímeros que se pueden unir en sitios específicos de elementos de respuesta (CRES) de otros genes. Su principal transcripción se activa después de que ha sido fosforilado en un residuo de serina 133 (por cualquiera de las proteínas kinasas existentes); esta fosforilación permite el reclutamiento de la proteína (CBP) para formar un complejo proteico que activa la transcripción (véase Figura 5) (26). El mecanismo por el cual la activación de CREB reprime la expresión de ciertos genes es menos entendido. Los psicoestimulantes (por ejemplo, cocaína y anfetamina) y los opiáceos aumentan la actividad de CREB de forma aguda y crónica, medida por el aumento de fosfo- CREB (pCREB) o en ratones transgénicos con la actividad de CRE-lacZ expresado en múltiples regiones del cerebro, incluyendo el NAc y el estriado dorsal (27). Los experimentos que implican la sobreexpresión de CREB inducible o de una forma mutante dominante negativa de CREB, han demostrado que la inducción de CREB en el NAc, que ocurre en ambos D1-D2, disminuye los efectos de recompensa de la cocaína y de los opiaceo (28). Este fármaco promueve la auto-administración, presumiblemente a través de reforzamiento negativo. CREB muestra una complicada y variada respuesta a las drogas de abuso que no sean la cocaína y los opiáceos. Por ejemplo, administración crónica de nicotina y etanol reducen los niveles de pCREB en NAc, pero la actividad de CREB EDITORIAL SCIENS // 15

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Neurociencia - De la neurona a la mente

De la neurona a la mente