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Psicofarmacología 73

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dra. María Zorrilla

Dra. María Zorrilla Zubilete Introducción Relativamente pocas personas comienzan sus problemas de adicción a las drogas por el mal uso de los medicamentos recetados. Existe confusión debido a que el uso correcto de los medicamentos recetados, por ejemplo para la hipertensión, el dolor y la ansiedad frecuentemente produce tolerancia y dependencia física. Estas son las adaptaciones normales fisiológicas al uso repetido de las drogas de diferentes categorías. La tolerancia y la dependencia física no implican el abuso o la adicción. Esta distinción es importante porque los pacientes con dolor a veces se ven privados de la medicación opioide adecuada, simplemente porque no han demostrado evidencia de tolerancia o presentan síntomas de abstinencia si el uso de analgésico se detuvo abruptamente. El término adicción, cuando se usa aquí, se refiere al uso compulsivo de drogas. La American Psychiatric Association define la dependencia de sustancias (adicción) como un conjunto de síntomas que indican que el individuo continúa el uso de la sustancia a pesar de importantes problemas relacionados con sustancias. La evidencia de la tolerancia y el síndrome de abstinencia se incluyen en la lista de los síntomas. La dependencia (adicción) requiere tres o más de los síntomas, mientras que el abuso puede ser diagnosticado cuando sólo uno o dos síntomas están presentes. La naturaleza crónica y recidivante de la dependencia (adicción) cumple con los criterios de una enfermedad crónica (McLellan et al., 2000). La dependencia física es un estado que se desarrolla como resultado de la adaptación (tolerancia) producida por un reajuste de los mecanismos homeostáticos en respuesta al uso de drogas repetido. Las drogas pueden afectar a los sistemas que antes estaban en equilibrio, estos sistemas tratan de encontrar un nuevo equilibrio ante la presencia de la inhibición o estimulación de un medicamento específico. Una persona es dependiente físicamente si requiere la administración continuada del fármaco para mantener la función normal. Si la administración de la droga se detuvo de repente, hay otro desequilibrio, y los sistemas afectados una vez más tienen que pasar por un proceso de readaptación a un nuevo equilibrio sin la droga. La aparición de un síndrome de abstinencia se da cuando la administración de la droga se termina, es la única prueba real de la dependencia física. Signos y síntomas de abstinencia se producen cuando la administración del fármaco en una persona físicamente dependiente se termina abruptamente. Los síntomas de abstinencia tienen al menos dos orígenes: (1) la eliminación de la droga y (2) a causa de la hiperexcitación del SNC y la readaptación a la ausencia de la droga. El abuso de drogas representa un problema de salud significativo. Las principales sustancias usadas incluyen el cannabis, opiáceos, alcohol, cocaína, anfetamina, metanfetamina y éxtasis. Las alteraciones de las vías de mensajeros intracelulares, factores de transcripción y genes tempranos inmediatos en el sistema de recompensa del cerebro parecen tener una importancia fundamental para el desarrollo de la adicción y el abuso de drogas. Aún son poco conocidos los factores de riesgo genéticos y los cambios en la expresión de genes asociados con el abuso de dichas drogas. Sí se conoce que existen complicaciones cardiovasculares, síntomas psiquiátricos y neurológicos asociados a dicha adicción y que éstas son las manifestaciones más comunes de toxicidad. Un amplio espectro de cambios que afectan al SNC se observa en los consumidores de dichas drogas. El abuso de la metanfetamina, anfetaminas y el MDMA se ha relacionado con la neurotoxicidad en humanos a largo plazo y el riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson. Investigaciones histológicas, inmunohistoquímicas y morfométricas han demostrado profundas alteraciones morfológicas en el cerebro de los abusadores a diferentes drogas de abuso. Los principales resultados incluyen la pérdida neuronal, alteraciones neurodegenerativas, una reducción de la proteína glial fibrilar ácida en astrocitos, daño axonal generalizado con la activación microglial concomitante, así como cambios reactivos y degenerativos de la microvasculatura cerebral. Estas observaciones demuestran que las drogas de abuso inician una cascada de activación de factores que interactúan en procesos tóxicos, vasculares e hipóxicos, que finalmente dan lugar a disturbios generalizados dentro de la compleja red de neuronas que se vinculan con redes celulares de otros sistemas. Asimismo, las drogas de abuso inducen neuroadaptaciones a través de la regulación de la expresión génica. Aunque la atención se ha centrado en las actividades de los factores de transcripción, los nuevos conceptos que han surgido recientemente profundizan la importancia en la remodelación de la cromatina, como requisito previo para la regulación de la expresión de genes en las neuronas. Por lo tanto, para que la transcripción se produzca, la cromatina debe relajarse, un proceso dinámico que depende de modificaciones postraduccionales de las histonas. En este trabajo se describirán los nuevos hallazgos acerca de estas modificaciones con especial énfasis en mecanismos epigenéticos y el papel de la histona H3 y su fosforilación en el promotor de genes específicos, incluyendo c-fos y c-jun. También se describirán todos los mecanismos moleculares conocidos hasta la fecha y las modificaciones en las histonas que regulan la transcripción de genes que se encuentren involucrados en los procesos de adicción a drogas de abuso (1). Adicción a drogas y sustrato neurobiológico La farmacología clásica ha establecido los blancos moleculares para casi todas las drogas psicotrópicas de uso común, tanto aquellas para uso terapéutico como las drogas de abuso. Los genes que codifican esos "blanco" han sido clonados: por ejemplo, el psicoestimulante cocaína, bloquea el transportador de recaptación de DA prolongando su acción sináptica; la anfetamina, un psicoestimulante con efectos conductuales similares a la cocaína, es introducida a los terminales nerviosos a través de un transportador de DA donde estimula la liberación de DA. En todos los casos, el efecto farmacológico inicial puede ser alcanzado con la primera 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 12:73, Abril 2012 dosis pero sólo después de varias semanas (cronicidad) los efectos conductuales son evidentes. Luego de perturbaciones repetidas adecuadas mediadas por las drogas de abuso, el sistema nervioso genera una respuesta "adaptativa". Esa respuesta se llama "adicción" cuando un individuo se auto-administra ciertas cantidades de drogas tales como opiáceos, cocaína, anfetaminas, nicotina o alcohol a lo largo de un cierto tiempo. Parecería que estas drogas producen un "reforzamiento" o brain reward mediante la activación de circuitos límbicos involucrados en el control de la conducta motivacional. El circuito más prominente es la vía dopaminérgica mesolímbica que proyecta desde el área tegmental ventral (VTA) hacia el núcleo accumbens (NAc). El reforzamiento es una forma de plasticidad conductual en el cual ocurren cambios conductuales en respuesta a una exposición aguda a una droga reforzante. Se llama reforzante si la probabilidad de que se produzca una respuesta de "búsqueda de droga" está aumentada cuando se produce la exposición a la droga. La mayoría de las drogas de abuso en una exposición aguda actúan como reforzantes positivos. La exposición crónica a drogas reforzantes puede conducir a la adicción que también se caracteriza por un aumento en la conducta de "búsqueda". Los sujetos adictos exhiben un aumento sostenido en la conducta de búsqueda aún cuando la droga no está o es retirada. Se cree que un mecanismo común en estas diversas formas de la adicción es la activación del circuito de recompensa cerebral, que se centra en las neuronas dopaminérgicas en el VTA del cerebro medio y sus proyecciones al sistema límbico, en particular el NAc, también conocido como ventral estriado, el estriado dorsal, la amígdala, el hipocampo y regiones de corteza prefrontal (CPP) (Figura 1). Este circuito de recompensa se activa por estímulos o por búsquedas que promueven la aptitud evolutiva del organismo, tales como los alimentos nutritivos, el sexo y la estimulación social. Como las drogas de abuso activan este circuito mucho más fuerte y persistente que las recompensas naturales, y sin estar asociado a resultados en el comportamiento, la exposición crónica a drogas modula las regiones cerebrales de recompensa en parte, a través de una desensibilización homeostática que hace que el individuo sea incapaz de alcanzar los sentimientos suficientes de recompensa en ausencia de fármaco. La activación continua del circuito de recompensa cerebral que proyecta desde el VTA al NAc por el uso crónico de drogas puede conducir a alteraciones neuroquímicas, las cuales pueden generar tanto déficits motivacionales como manifestaciones somáticas de los mismos. Todas las drogas de abuso inicialmente interactúan con proteínas localizadas en las membranas. Sin embargo, aunque los efectos iniciales de las drogas de abuso son extracelulares, a mayoría de los efectos se producen vía mensajeros intracelulares que transducen estas acciones extracelulares. Por otra parte, estas cascadas bioquímicas de transducción de señales también inician efectos a largo plazo en la transcripción génica a través de cambios postraduccionales de los factores de transcripción y de sus proteínas asociadas como las histonas. Adicción y transcripción de genes Aunque los fármacos difieren en sus mecanismos de acción, FIGURA 1 Esquema del circuito de recompensa A B A) Se observan las aferentes dopaminérgicas que se originan desde el VTA y liberan DA al NAc y a otras áreas límbicas. También se observan otros núcleos dopaminérgicos como el Locus Coeruleus (LC) y los núcleos serotonérgicos dorsales del Raphe (DR) los cuales modulan el circuito de recompensa a drogas y otras acciones. B) Se resaltan proyecciones glutamatérgicas que son importantes para el circuito de recompensa como la corteza prefrontal medial (mPFC), corteza orbitofrintal (OFC), corteza cingulada anterior (ACC), el tálamo (Thal), hipocampo y amígdala, en donde todos ellos envían proyecciones excitatorias al NAc. Las drogas de abuso alteran este circuito de recompensa conduciendo a la adicción. Modificado de Robinson y Nestler, 2011. EDITORIAL SCIENS // 11

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