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Psicofarmacología 76

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dr. Daniel Serrani

Dr. Daniel Serrani Abstract Introduction. Circadian rythm abnormalities during bipolar disorder has prompted the search for alterations in CLOCK genes responible for generating circadian rythms, which could be envolved with this complex issue of bipolar disrder. In spite of urgent search, no sinificative results have been reached in genome wide association scales studies (GWAS). At least three rehaznos could account for this fact: first, genetic traits of complex pathology are usually poligenic, second circadian clock organization is far more complex than usually admitted, and third bipolar disorder genetic risk could be shared with other different diseases. Goals. Search for the possibility of an association between genetic assemblies anomalies responsible for circadian clock rhythm generation and bipolar disorder. With that objective, CLOCK genes networks were analyzed in at least three levels: 1) central CLOCK genes, 2) central CLOCK genes modulators and 3) central CLOCK controlled genes. Method. Using GWAS with permissive tresholds and control comparison, a significative association between CLOCK genes and bipolar disorder was searched, including involvement with other diseases that share common genetic linkages such as Depressive disorder, Schizophrenia and attention defict and hiperactivity disorder (ADHD). After establishing these associations, results were compared for Lithium and valproate sensitive genes associations. Associations between bipolar disorder, CLOCK genes, lithium and valproate sensitive genes were enriched through comparisons with rhythmic, weakly rhythmic and arrhythmic genes. Results. Significative enrichments were found between CLOCK central genes, bipolar disorder and lithium and valproate sensitive genes, not including CLOCK genes modulators. Associations between bipolar disorder, lithium and valproate sensitive genes and rhythmic genes also were significative, excluding weakly rhythmic and arrhythmic genes. GWAS analysis with flexible tresholds made possible the recognition of associations between central CLOCK genes and bipolar disorder, identifying candidate genes able to hold this linkage. Conclusion. Evidence in favor of enrichment of CLOCK genes with bipolar disorder, out of other disorders, was found, although this may be due to differences between studies or number of studies on each of the diseases where these comparisons were run. It can be concluded that greater influence of CLOCK genes over bipolar disorder is originated inside CLOCK genes system and its controlled genes. Key words: CLOCK genes, bipolar disorder, lithium, valproate, rhythmic genes. Key words CLOCK Genes – Bipolar Disorder – Lithium – Valproate – Rhythmic Genes. Serrani Daniel. “Rol del sistema de genes CLOCK en las alteraciones del ritmo circadiano en pacientes con Trastorno Bipolar. Estudio de asociación genómica amplia.” Psicofarmacología 2012;76:17-44. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en www.sciens.com.ar Introducción El Trastorno Bipolar (TB) es una afección potencialmente seria y con riesgo vital que afecta a un porcentaje de la población que oscila entre el 1 y el 2 %. Los estudios de gemelos y multifamiliares han demostrado que la heredabilidad de este trastorno está alrededor de una cifra cercana a 0.85, sugiriendo que existe una fuerte probabilidad genética de transmisión (1). Sin embargo y a pesar de esfuerzos considerables, los factores genéticos exactos que predisponen al desarrollo del TB aún permanecen elusivos. Basándose en las observaciones clínicas de que los pacientes con TB a menudo exhiben un cronotipo vespertino, las alteraciones en las actividades circadianas (necesidad disminuida de sueño, insomnio o hipersomnia, apetito exagerado o disminuido, patrón alterado de actividades instrumentales) y los episodios de oscilación afectiva, a menudo son afectados por las variaciones en la intensidad de la luz ambiental y siguen un patrón estacional. Esto ha llevado a elaborar una hipótesis de una alteración del ritmo circadiano como una de las causas del TB (2). Esta hipótesis está apoyada por el desarrollo de un modelo murino de TB en el cual la mutación en el gen CLOCK, un componente central del reloj celular circadiano, causa anormalidades en el comportamiento compatibles con un episodio maníaco, sensibles a la acción del litio (3, 4) y lo mismo ha sido demostrado con respecto a valproato en el organismo Drosophila (5) usando modelos animales de trastorno bipolar (6). Más aún, el litio, uno de los tratamientos principales del TB altera la expresión de los genes CLOCK, al igual que ocurre con valproato (7) y de esta manera retrasan los ritmos circadianos en roedores, macacos y humanos (8, 9). La glicógeno sintetasa kinasa 3b (GSK3b) es inhibida por el litio (10), y ha sido implicada tanto en los efectos del litio sobre los ciclos circadianos (11), como en su acción terapéutica sobre el TB. Mientras que resulta clara la influencia del riesgo genético y las anormalidades de los ritmos circadianos sobre el desarrollo de TB, aún quedan por investigar los genes responsables de la regulación de los ritmos circadianos (‘genes CLOCK) como sustrato biológico. Se han identificado numerosos genes participantes en el sistema circadiano y se han comparado con algunos de los genes sospechados de intervenir en el TB. De estos estudios de ligazón de puntos genéticos se han derivado una serie de correspondencias, en particular aquellas que involucran polimorfismos en al menos 10 genes clock circadianos como ARNTL, CLOCK, CRY2, CSNK1e, DBP, GSK3b, NPAS2, PER1, PER2 y PER3. Los análisis de ligazón en 52 familias 18 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 12:76, Octubre 2012 afectadas mostraron una evidencia sugestiva para la ligazón con el gen CSNK1e, hallazgo que no pudo ser sostenido en el estudio de asociación con 52 nucleótidos de polimorfismo simple (NPS) de los 10 genes CLOCK en 185 tríadas, a excepción de los haplotipos en ARNTL y PER3, dos genes bien conocidos por estar implicados en ritmos circadianos, analizados con test de permutación de gen único, con valores de PG=0.025 para ARNTL y P G =0.008 para PER3 (12). En otro estudio de asociacion de los 3 genes circadianos CRY2, PER1-3 y TIMELESS en una colección de 36 tríos y 79 cuartetos correspondientes a 115 familias (muestra I), con 10 genes circadianos como ARNTL, ARNTL2, BHLHB2, BHLHB3, CLOCK, CRY1, CSNK1D, CSNK1E, DBP y NR1D1 en una coleccion familiar extensa de 70 trios y 237 cuartetos (muestra II), incluyendo las mismas 115 familias iniciales pero no necesariamente los mismos individuos, se observaron asociaciones nominales significativas de TB con 3 NPS (nucleótidos de polimorfismo simple) dentro o cerca del gen CRY2 (rs534654; rs6850524; rs4340844). Además, los haplotipos en los genes ARNTL2, CLOCK, DBP, TIMELESS y CSNK1E mostraron una evidencia significativa de asociación con numerosos fenotipos circadianos identificados en pacientes bipolares, pero ninguna de estas asociaciones amplias de gen o de experimento alcanzaron significación amplia después de corrección para test multiples, a excepción de una interacción entre rs6442925 en la posición 5′ de BHLHB2, rs1534891 en CSNK1E y rs534654 cerca del extremo terminal 3′ del gen CLOCK (13). Se sabe que el polimorfismo en la region lateral 3′ del gen CLOCK se asocia con la preferencia diurna en sujetos Figura 1 Circuito transcripcional/translacional de genes CLOCK en mamíferos Representación esquemática del circuito de feedback transcripcional/translacional de genes CLOCK en mamíferos (modificado de Fu & Lee, 2003). (Fu L & Lee CC. The circadian clock: pacemaker and tumour suppressor. Nat Rev Cancer 2003, 3, 350-61). Al comienzo del día circadiano en respuesta a la luz la expresión de ARNTL es alta mientras que CLOCK permanece estable. La mayor actividad de ARNTL en el núcleo promueve la formación de un complejo heterodímero de ARNTL con CLOCK o NPAS2 (alias bHLHe9). Este complejo se liga a los elementos E-box en el promotor de estos 3 genes periódicos (PER1, PER2 y PER3) y dos genes criptocrómicos (CRY1 y CRY2), así como a otros circuitos de retroalimentación incluyendo los genes de receptores nucleares de factores transcripcionales huérfanos REV-ERBa y RORa (alias RORA), activando su transcripción. Luego de transcripción/translación, PER, heterodímero de CRY, REV-ERBa y RORa comienzan un feedback negativo, que se transloca de vuelta al núcleo desde el citoplasma para suprimir su propia expresión inhibiendo el complejo ARNTL y CLOCK. Más tarde, durante el día subjetivo, ocurre una modificación postranslacional para las proteínas PER y CRY acumuladas en el citoplasma. La épsilon kinasa caseína 1 (CKIe) fosforila la proteína PER mientras se degradan las fomas inestables. La proteína CRY promueve la formación de complejos estables PER/ CKIe /CRY que ingresan en el núcleo durante la noche, inhibiendo la transcripción de ARNTL, PER, CRY y REV-ERBa. El feedback interactivo asegura que al comienzo de un nuevo día circadiano, los niveles de PER y CRY sean bajos. ARNTL=aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein, CLOCK=clock homolog protein, NPAS2=neuronal PAS domain protein 2, PER1=Period homolog 1 (Drosophila), PER2=Period homolog 2 (Drosophila), PER3=Period homolog 3 (Drosophila), CRY1=Cryptochrome 1 (photolyase-like), CRY2=Cryptochrome 2 (photolyase-like), REV-ERBa=Nuclear receptor subfamily 1, group D, member 1, RORA=RAR-related orphan receptor A, CSNK1E (alias CKIe)=casein kinases-1 epsilon, BHLHE41=basic helix-loop-helix family, member e41, TIME- LESS=timeless homolog (Drosophila), TIPIN=TIMELESS interacting protein, NFIL3=nuclear factor, interleukin 3 regulated, BHLHE40=basic helix-loop-helix family, member e40, NR1D1=nuclear receptor subfamily1, group D, member1, DBP=D site of albumin promoter (albumin D-box) binding protein. EDITORIAL SCIENS // 19

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