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Psicofarmacología 76

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dr. Daniel Serrani

Dr. Daniel Serrani normales, mientras que copias del alelo C incrementan la nocturnidad. En un estudio sobre la influencia del polimorfismo del gen CLOCK sobre la regulación del ritmo diurno en depresión bipolar en 110 sujetos se observó una mayor recurrencia de fluctuaciones del humor diurno enre los homocigotos para la variante C del gen CLOCK, pero estos resultados obtenidos del análisis post-hoc no fueron replicados (14). Por otra parte, los estudios de asociación amplia de grandes escalas genómicas (GWAS por sus siglas en inglés), incluyendo tres metaanálisis recientes (15, 16, 17), y revisiones actualizadas (18) no han sido capaces de identificar de manera concluyente los genes CLOCK asociados al TB. Además de los factores técnicos (como la baja densidad de marcadores GWAS para los genes candidatos) hay, por lo menos, otros 3 factores que podrían explicar la discrepancia existente entre los genes candidatos CLOCK y los estudios GWAS. En primer lugar, los rasgos complejos como los correspondientes al TB pueden ser poligénicos, en cuyo caso las variantes genéticas individuales podrían tener contribuciones de efecto reducido y/o estar débilmente asociadas con el fenotipo (19), permitiendo que un gran número de variantes débilmente asociadas puedan hacer contribuciones significativas, aunque cada una por sí misma pase inadvertida (20). De este modo, el TB podría estar causado por un número considerable de variantes genéticas la mayoría de las cuales serían incapaces de alcanzar los umbrales necesarios para ser incluídas dentro de las selecciones GWAS (Genomic wide association scale) (21). Si tal es el caso, las vías biológicas pueden servir como estructuras útiles dentro de las cuales se podrían organizar las variantes genéticas de riesgo (22). En este sentido algunas iniciativas previas han resultado favorables (23) incluyendo algunas que han implicado a los genes CLOCK a través de la confluencia de múltiples fuentes de datos (24). Una segunda explicación para la dificultad de asociar los genes CLOCK con el TB en los estudios GWAS podría estar dada por la organización molecular del gen CLOCK que resultaría más compleja que lo previsto inicialmente. Mientras que el reloj circadiano central consiste en una asociación de 23 genes relativamente identificados (25) existen otros genes participantes, incluyendo 343 genes que modulan los ritmos circadianos investigados y que han sido investigados en ratones knock-down para nucleótidos de cadena simple (26). Esto sugiere que los genes CLOCK circadianos son regulados por una red más extensa de genes (Figura 1). Más allá de los genes CLOCK centrales, hay millares de genes controlados por CLOCK que oscilan de manera rítmica Figura 2 Red de asociación amplia de genes clock y genes relacionados La figura ilustra los mecanismos reguladores de genes clock centrales (azules), usados para identificar una lista de interacciones desde las oscilaciones primarias hata las amplificaciones asociadas (verde: período corto, rojo: péríodo largo, lila: gran amplitud). Las interacciones protéicas se obtuvieron a partir de Entrez Gene y la base de datos de interacciones protéicas Prolexys. Las proteínas interactivas comunes (rosa) se describen como nudos (círculos), las interacciones protéicas se describen como flechas negras, las reacciones de fosforilación en azul, de trans-activación en verde, de transrepresión en rojo. El gráfico se generó con un programa open-source de Cytoscape (http://www.cytoscape.org/). 20 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 12:76, Octubre 2012 en algunos tejidos (27), además de otros genes asociados a los genes CLOCK centrales, como BHLHE41 (alias DEC2), TIMELESS, TIPIN, NFIL3, BHLHE40, NR1D1, DBP relacionados directa o indirectamente con el trabajo del reloj molecular tal como se muestra en la Figura 2. Por lo tanto, resulta evidente que los ritmos circadianos son gobernados no sólo por genes centrales sino indirectamente por genes adicionales no tan bien caracterizados pero con potencia funcional para inducir modificaciones o desregulaciones y además, capaces de asociarse con las manifestaciones de TB. Una tercera razón es que el riesgo de desarrollar TB asociado con los genes CLOCK está distribuido y es compartido por numerosas enfermedades, implicando que los genes CLOCK pueden conferir una susceptibilidad incrementada no sólo para el TB sino para otras enfermedades neuropsiquiátricas también, como Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) (28), depresión mayor (DM) (29) o esquizofrenia (E) (30). En apoyo de esta hipótesis, los estudios de genes candidatos han ampliado la lista de trastornos psiquiátricos asociados con disfunciones en genes CLOCK para incluir TDAH, DM y E. De esta manera, los genes CLOCK se han implicado en la regulación de funciones cerebrales circadianas rítmicas de manera amplia incluyendo los aspectos motivacionales y los circuitos de recompensa dopaminérgicos (31) y la neurogénesis en hipocampo (32). De este modo, se puede suponer que las variantes del gen CLOCK pueden predisponer a la patologia psiquiátrica a través de múltiples procesos, y no solamente regulando los ciclos de sueño/vigilia. Los alcances de esta hipótesis implican que el riesgo o susceptibilidad para enfermedades psiquiátricas relacionadas con disfunción de genes CLOCK no se limita a las categorías tradicionales nosológicas, permitiendo que las asociaciones de patologías neuropsiquiátricas con las variantes de genes CLOCK se basen en conceptos más robustos y usando fenotipos psiquiátricos más amplios. Objetivos Investigar la posibilidad de una asociación entre anomalías en las agrupaciones genéticas responsables de la generación de ritmos circadianos, los genes asociados al Trastorno del Espectro Bipolar y los genes sensibles a litio y valproato. Para poder corroborar esta hipótesis se llevó a cabo una búsqueda bio-informática cuantitativa de resultados GWAS a través del empleo de un repositorio on-line de datos genómicos, lo cual permitió la exploración de múltiples conjuntos de datos de GWAS asociados con distintos fenotipos psiquiátricos simultáneos. Con este modelo se evaluaron las asociaciones de los genes CLOCK con TB y otras 3 condiciones neuropsiquiátricas como DM, E y TDAH para las cuales existe evidencia sustancial acerca de una superposición genética, rasgos clínicos compartidos y/o enriquecimiento a través de familias de probandos de TB. También se exploraron otros genes cuya expresión se asocia con valproato y litio en cerebros de ratones o mamíferos (33). Los genes CLOCK fueron evaluados en tres niveles separados: a) 23 genes CLOCK centrales para los cuales existe una evidencia científica robusta sobre su función esencial en el mantenimiento de los ritmos circadianos, b) en segundo término, un conjunto de 547 genes moduladores de genes CLOCK que regulan el periodo y/o la amplitud del ciclo circadiano, pero no determinan el disparo inicial del oscilador, c) en tercer lugar, los genes regulados downstream (corriente abajo) a partir de la salida de los genes CLOCK (Figura 3). Existe una representación estadísticamente importante en estudios GWAS para la asociación de los genes CLOCK con los TEB, por una parte, y con los genes con expresividad sensible al litio y en menor medida con los sensibles al valproato. Por otra parte, los genes CLOCK que exhiben propiedades rítmicas se asociaron de manera más robusta con los TEB que los genes CLOCK con propiedades débilmente rítmicas en otros tejidos aparte del cerebro. El mismo efecto se observó con respecto a los genes con expresión sensible al litio y/o valproato. Los genes moduladores, en cambio, sólo mostraron asociaciones débiles con las manifestaciones del TB y con los genes de expresión sensible al litio y al valproato. Método Investigaciones en el repositorio genómico psiquiátrico GWAS Los estudios GWAS advinieron con la hipótesis de “enfermedad común-variante común” (34). Esta teoría sostiene que los genes susceptibles en las enfermedades complejas comunes representan Nucleótidos de Polimorfismo Simple (NPS) que tienen pequeños efectos pero una alta frecuencia. Esta información se utiliza para la selección de conjuntos no redundantes de NPS para confeccionar el genotipo, de modo tal que aproximadamente el 80 % de la variación genómica queda detectada por la plataforma GWAS (35). Los datos Figura 3 Representación del flujo de eventos desde los genes CLOCK centrales (o core) hasta los genes reguladores y los genes regulados. EDITORIAL SCIENS // 21

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