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Psicofarmacología 76

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dr. Daniel Serrani USP4

Dr. Daniel Serrani USP4 USP6 UVRAG VENTXP7 WASH2P X58749 YES1 ZNF365C ZNF702 TB TB TB TBTB+E 2.11E-04 5.99E-04 4.56E-04 8.13E-04 3.57E-04 6.65E-04 3.48E-04 6.23E-04 8.13E-04 0.21 0.21 0.03 0.23 0.23 0.21 0.23 0.28 Figura 5 Genes rítmicos y su ubicación cromosómica Figura 6 Esquema descriptivo de la técnica de chips de ADN (microarrays) El metaanálisis de los genes reveló una superposicion limitada entre los tejidos, abarcando 77 genes expresados en 2 tejidos y 23 en 3 más. La media de la máxima expresión genética de fase del mismo gen expresado en 2 tejidos diferentes es consistente con las observaciones de otros estudios. Se seleccionó una lista de 167 promotores de genes con oscilación permanente segun los reportes de 3 experiencias recientes (56, 57). Se seleccionó este umbral de 167 genes promotores para enriquecer la muestra hacia aquellos genes que ofrecen una ritmicidad amplia al mismo tiempo de mantener un tamaño muestral adecuado (Figura 5). De los genes promotores con ritmicidad amplia y permanente, 10 fueron identificados previamente como genes CLOCK centrales y otros 50 no tenían representaciones humanas, de modo que luego de esta exclusión quedaron 107 genes, los que fueron usados en los análisis subsiguientes. Los genes con ritmicidad débil se identificaron a partir de genes cuya ritmicidad estaba limitada a solamente 1 tejido y que carecían de la combinación de uno de los tres elementos transcripcionales requeridos para la oscilación permanente (RORE, DBEP y E-BOX) (58). Comparando los 8570 genes utilizados para el control aleatorio con la lista de los 2067 genes rítmicos (permanentes y no permanentes o débiles) se identifcaron 6503 genes no rítmicos en cualquiera de los tejidos estudiados. De los grupos rítmicos débiles y arrítmicos se selecionaron 85 y 89 genes respectivamente de cada set para análisis comparativo en SLEP/UCSC (Tabla 3). Genes de expresión sensible al litio Los genes de expresión sensible al litio en ratón fueron identificados previamente usando chips de ADN (microarrays) incluyendo corrección estadística de tasa de falsos descubrimientos y se determinaron sus homólogos humanos en SLEP y UCSC basándose en estudios previos (59). La técnica de microarrays consiste en usar cADN para evaluar secuencias fijas del contenido genético de un organismo comparándola con un gran número de localizaciones sobre un soporte sólido de gel bajo la forma de puntos organizados. Cada punto representa una secuencia única. Se extrae una muestra hibridizada de ARN del tejido de interés y se marca con un tinte fluorescente. En teoría la señal detectada de cada punto será proporcional a la cantidad de ese ARN específico en la muestra original, de modo tal que la muestra ofrece el gen expresado y su cantidad, tal como se muestra en la Figura 6. Genes de expresión sensible al valproato Los genes de expresión sensible al valproato fueron aislados en corteza cerebral de rata debido a que ésta es la región en la cual se han reportado anormalidades en los pacientes con TB y donde los estabilizadores del ánimo han demostrado la mayoría de sus efectos (60) previamente usando chips de ADN (microarrays) y se determinaron sus homólogos humanos en las bases de datos genómicas SLEP/UCSC y usando el módulo de análisis funcional de la base de recursos bioinformáticos DAVID 6.7 (http://david.abcc.ncifcrf.gov /home.jsp) (61) que arrojó un número de genes con corrección estadística para falsos descubrimientos, entre los cuales destacaron GRP78 (chaperon), GAP-43, GALPHA12, SYNAPSIN1, SC10, CYP3A4P y MDR1 (62-66). 34 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 12:76, Octubre 2012 Tabla 3 Genes controlados por genes CLOCK centrales con los valores de p para GWAS, asociación con enfermedades psiquiátricas, y respuesta a Li/VPO Gen controlado por CLOCK ACSL1 ANP32A AY312144 BI3 BAI1 BAI2 BAI3 BLNK1S1 BLOC1S2 BLOC1S3 BRIX1 BTF3L4 CAPRIN1 CEBP8 COL4A1 COL4A2 COL6A1 CREG1 CREG2 CWH43 DAAM1 DAAM2 DUSP1 EMP2 FBX016A FBXL3 FBXW11 FHIT GLIPR1L2 GLIPR2 GALPHA12 H1FO H3F38 HERPUD1 HIST1H2BC HMG83 HST1H1C MAPRE1 MAPK8 NEDO4L NOBOX NSA2 PDIA6 PEX1 PEX10 PEX11A PEX11B PEX11G PEX12 PEX13 PEX14 PEX16 PEX19 Enfermedad psiquiátrica TB DM E TB TB+DM TB TB TB TDAH+E TB TB DM TB TB TB+E TB+E TB+DM TB E DM E TB+DM DM TB TB DM+TDAH P para GWAS 6.91E-04 6,51E04 6.43E-04 5.99E-04 4.56E-04 5.99E-04 3.57E-04 3.78E-04 3.78E-04 2.38E-04 6.23E-04 2.46E-04 5.34E-05 3.59E-04 5.99E-04 5.99E-04 5.38E-O4 1.87-E04 4.03E-04 8.13E-04 1.23E-04 1.87-E04 5.36E-04 6.43E-04 3.48E-04 1.45E-04 6.23E-04 1.20E-04 1.22E-04 8.13E-04 9.72E-04 1.87-E04 4.11E-04 4.56E-04 3.48E-04 4.03E-04 3.57E-04 1.12E-04 6.65E-04 9.64E-04 6.65E-04 2.38E-04 4.56E-04 1.12E-04 2.46E-04 9.64E-04 1.45E-04 6.23E-04 1.20E-04 3.57E-04 5.34E-05 1.20E-04 9.72E-04 P para Li 0.25 0.28 0.01 0.04 0.03 0.02 0.04 0.14 0.17 0.17 0.06 0.05 0.08 0.07 0.05 0.02 0.23 0.02 0.03 0.21 0.21 0.04 0.09 0.14 0.12 0.12 0.02 0.21 0.23 P para VPO 0.28 0.03 0.03 0.21 0.23 0.02 0.02 0.23 0.02 0.03 0.21 0.21 0.03 0.02 0.21 0.02 0.03 0.02 0.03 0.23 0.21 0.23 0.03 0.02 0.23 0.23 EDITORIAL SCIENS // 35

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