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Psicofarmacología 76

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dr. Daniel Serrani

Dr. Daniel Serrani psiquiátrica) de 141/8570 (1.7 %). Ocho de los 24 genes (33 %) han sido reportados en otros estudios como sensibles en su expresión al Li (68), y en el presente estudio de superposición de 3 criterios, 4 de los 24 (16 %) genes CLOCK fueron nominalmente sensibles en su respuesta al litio (DEC1, PER1, RORA, RORB) y asociados con patología psiquiátrica en el estudio GWAS en SLEP/UCSCG. Sin embargo, ninguno pudo sostenerse luego de emplear la corrección TFD para determinar la respuesta al litio (Figura 9). Entre los 547 genes moduladores de CLOCK, 57 (10 %) fueron nominalmente sensibles al litio pero sólo 10 (1,9 %) (BI3, BLNK, EMP2, FBXL3, FBXO16, FBXW11, FHIT, MAPK8, PTK2 y SH3GL2) fueron a la vez sensibles al litio y asociados con trastornos psiquiátricos. De estos BAI3 y EMP2 han sido identificados previamente como sensibles a litio después de corrección con FDR, y MAPK8 sin alcanzar el umbral de significación con prueba corregida por TFD (p=0.09) (Figura 10). Los anteriores datos sugieren que los genes CLOCK están significativamente enriquecidos con genes asociados a enfermedades y sensibles al litio (16 % vs. 1.7 %, χ2(1)=19.24 p=0.0001, OR=7.27), mientras que los genes moduladores de genes CLOCK no lo están (p=0.91). Entre los genes rítmicos, 32/107 (30 %) fueron nominalmente sensibles al litio, comparados con solamente 16/85 (19.1 %) y 11/89 (12 %) para los genes débilmente rítmicos y arrítmicos seleccionados aleatoriamente, respectivamente, señalando un enriquecimiento significativo para los genes rítmicos (χ2 (2)=99.5, p=0.0001) (Figura 11). Examinando la superposición triple entre los genes controlados por Clock, asociación con enfermedades psiquiátricas y respuesta al litio, los genes rítmicos tuvieron una tasa triple de superposición de 20/107 (18.7 %) comparado con solamente 5/85 (5.8 %) y 4/89 (4 %) respectivamente para Figura 9 Tasa de asociación GWAS diferenciales para genes CLOCK comparados con control aleatorio Figura 10 Tasa de asociación GWAS diferenciales para genes moduladores CLOCK comparados con Control aleatorio Se observan los genes CLOCK asociados con TB, respuesta a LI/VPO, TB+LI/VPO o sin relación evaluados mediante GWAS. Se muestran los porcentajes relativos de los 23 genes CLOCK para cada conjunto de propiedades. Trastorno Bipolar=TB (verde), respuesta a LI/VPO=LI/VPO (canela), Trastorno Bipolar+respuesta a LI/VPO=TB+LI/VPO (púrpura), No REL=no relacionados (azul). Se observan los genes moduladores CLOCK asociados con TB, respuesta a LI/VPO, TB+LI/VPO o sin relación evaluados mediante GWAS. Se muestran los porcentajes relativos para cada conjunto de propiedades. Trastorno Bipolar=TB (verde), respuesta a LI/VPO=LI/VPO (canela), Trastorno Bipolar+respuesta a LI/VPO=TB+LI/VPO (púrpura), No REL=no relacionados (azul). Figura 11 Tasa de asociación GWAS diferenciales para genes regulados por CLOCK comparados con control aleatorio. Se observan los genes regulados por CLOCK asociados con TB, respuesta a LI/VPO, TB+LI/VPO o sin relación evaluados mediante GWAS. Se muestran los porcentajes relativos para cada conjunto de propiedades. Trastorno Bipolar=TB (verde), respuesta a LI/VPO=LI/VPO (canela), Trastorno Bipolar+respuesta a LI/VPO=TB+LI/VPO (púrpura), No REL=no relacionados (azul). 40 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 12:76, Octubre 2012 Tabla 4 Enfermedad TDAH TB DM E Gen Clock - - - EMP2 Modulador Clock - BAI3 - Controlado por Clock - SFRSS TIMP3 GLUL HERPUD1 MAPRE1 PSMD11 H3F38 MAPRE1 PSMD11 genes débilmente rítmicos y arrítmicos, representando una diferencia significativa entre los genes rítmicos y débilmente rítmicos y arrítmicos Figure 3C, (χ2(1)=32.7, OR=3.5 y χ2(1)=35.8, OR=6.8, p=0.0001 en ambos casos). Un resumen de los resultados de superposición después de corregir para TFD se muestra en la Tabla 4. Discusión Estos resultados sostienen la hipótesis que la variación dentro de los genes Clock contribuyen al TB y enfermedades relacionadas como TDAH, DM y E, las que comparten rasgos clínicos y/o genéticos con el TB (69). Mientras que los genes Clock examinados individualmente han mostrado indicios robustos de implicación en el estudio GWAS en forma colectiva muestran una tasa de asociación con TB mayor de la esperada por azar, ya que hay más genes asociados a enfermedades entre los 24 genes clock que entre genes control similares en tamaño seleccionados aleatoriamente. Este enriquecimiento está limitado a los genes Clock centrales y los genes rítmicos controlados y no se extiende a los genes moduladores que modifican el período o la amplitud (70), o los genes débilmente rítmicos. Tomando en cuenta la sensibilidad al litio, se encuentra un patrón similar de respuesta, es decir, genes asociados a la enfermedad psiquiátrica se enriquecen significativamente entre los genes Clock centrales y los genes rítmicos, pero no entre los moduladores o los débilmente rítmicos. De manera global, estos resultados están a favor de una asociación modesta entre los TB y genes Clock singulares en el estudio GWAS, con efectos reales de un calibre no suficientemente robusto como para alcanzar significación genómica amplia. Por otra parte, los genes CLOCK centrales constituyen un punto importante de convergencia para TB y el mecanismo de acción de litio/valproato. De igual modo que otros estudios que implican los genes CLOCK ARNTL y RORB en TB (71), los hallazgos demuestran el valor del uso de estrategias que integren diferentes fuentes de datos, tanto biológicos como genéticos. Como limitaciones se pueden señalar que la base de datos genómicos SLEP no incluye datos publicados después de 2010, y por lo tanto, no usa los resultados GWAS más recientes y, presumiblemente, más avanzados para los trastornos de interés. Por ejemplo, la asociación transdiagnóstica entre E y TB de base genómica amplia para los genes ZNF804A y CACNA1C además de nucleótidos de polimorfismo singular en la vecindad del factor de transcripción 4 (TCF4), neurogranina (NRGN) y una región extensa que cubre el locus MHC del cromosoma 6. Para el TB las variantes que tienen un apoyo robusto están en la vecindad de ankirina 3, nudo de Ranvier (ANK3) y polibromo-1 (PBRM1) (72) o las asociaciones recientes cercanas a los genes TRANK1 (LBA1), LMAN2L y PTGFR sumada a la asociación ya referida con ANK3 y un locus en el cromosoma 3p21.1 obtenidas en estudios GWAS (73). Con respecto a la metodología, el número de NPS evaluados fue similar en todos los estudios (435x103 a 6 00x103), y no hubo diferencias significativas en el tamaño muestral para los estudios de asociación para genes clock y muestras al azar. Los estudios de expresión de chips de DNA (microarray) han sido conducidos en cerebros de roedores, pero el acuerdo sobre los resultados en éstos no es completo (74) ya que existen divergencias sobre la dosis administrada de litio, las regiones examinadas y la plataforma de microchips empleada. En uno de los estudios no fueron representados los genes CLOCK, sólo los genes BMP4, DDX3X, IKBKB y WNT2 se superpusieron con la lista de moduladores de CLOCK, y solamente BHLHB2, GJA1 y PFKFB3 se superpusieron con la lista de genes rítmicos, de los cuales el PFKFB3 se asoció con una enfermedad psiquiátrica en la base genómica SLEP/UCSC, por lo que las diferentes expresiones genéticas para TB o sensibilidad al litio/valproato pueden haber variado según la condicion experimental. Una limitación ulterior se debe a que la estrategia de búsqueda de información requirió el ingreso manual de los datos, por lo que el número de búsquedas para establecer los valores empíricos de p fueron relativamente escasas comparadas con las que se hubieran podido conducir con un método completamente automatizado. Por lo anterior, más repeticiones podrían haber arrojado estimaciones más precisas de la frecuencia de asociaciones. La estructura de haplotipos de los genes CLOCK podría haber sesgado los resultados si se hubieran desviado sistemáticamente del resto del genoma, ya que ciertas clases de genes están predispuestas hacia o contra la reorganización genómica, y EDITORIAL SCIENS // 41

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30 - MNC Derito - Junio 2015
29 - RE Cortese - Abril 2015
29 - F Rebok - Abril 2015
29 - MNC Derito - Abril 2015
29 - F Allegro - Abril 2015
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28 - C Rosenfeld - Noviembre 2014
28 - EB Mansilla - Noviembre 2014
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27 - JP Marino - Septiembre 2014
27 - F Allegro - Septiembre 2019
25 - AB Kabanchik - Mayo 2014
25 - Alicia Guerra - Mayo 2014
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Neurociencias y Cardiología - P Forcada
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Encrucijada psicofarmacológica con los antipsicóticos - D Fadel

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