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Psicofarmacología 76

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Farm. Mariano Scolari

Farm. Mariano Scolari Introducción La esclerosis múltiple es una enfermedad (EM) inflamatoria crónica y autoinmune del sistema nervioso central (SNC). Un rasgo característico de esta enfermedad es la desmielinización axonal de las neuronas centrales, lo cual conduce a síntomas de tipo muy heterogéneo que pueden ser desde molestos hasta productores de discapacidad. Entre los más comunes se destacan: debilidad, cambios en la visión (diplopía, pérdida unilateral de la visión), incoordinación, distorsiones sensoriales, cambios en el funcionamiento intestinal y vesical, alteraciones del ánimo y la cognición, entre otras (1). Las distintas formas de EM se pueden agrupar en 4 tipos clínicos: EM recurrente – remitente (EMRR), EM primaria progresiva, EM secundaria progresiva y la EM recurrente progresiva. Aproximadamente el 87 % de los pacientes con EM presentan el tipo recurrente – remitente el cual es el mejor estudiado y entorno al cual gira la farmacología de las EM. La EMRR se caracteriza por ataques agudos que evolucionan durante días o semanas (recurrencia) y luego son seguidos por semanas e incluso meses de remisión parcial o completa. Se ha constatado que entre un ataque y otro puede no haber empeoramiento de la función neurológica (2). La terapéutica de la EM se funda en la consideración de que básicamente esta patología es inflamatoria y al mismo tiempo autoinmune. Por esta razón la farmacología más antigua de la EM la constituían los corticoides y la adenocorticotrofina (ACTH). En realidad, esta terapia se extendió hasta la década del noventa donde se incorporó el interferón beta como terapéutica complementaria y eficaz (3). El arribo del natalizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado, marcó un antes y un después en el tratamiento de la EM con un mecanismo de acción perfectamente definido y caracterizado (4). Para entender cómo el natalizumab combate la enfermedad y cuáles son sus riesgos asociados es necesario comprender ciertos aspectos importantes de la fisiopatología. Fisiopatología de la esclerosis múltiple y mecanismo de acción del natalizumab La inflamación del SNC es la causa primaria del daño observado en la EM. Los procesos inflamatorios son desencadenados por estímulos de diversa naturaleza. Se postula que en el caso de la EM estos pueden ser genéticos, ambientales o de origen microbiano. Cualquiera de ellos, pero más comúnmente el microbiano, desata una cascada de eventos moleculares y celulares que montan la respuesta inflamatoria (5). Una observación característica de la EM es una migración desmedida de leucocitos hacia el SNC lo que en definitiva conducirá a la desmielinización axonal y la muerte glial (6; 7). La fenomenología que conduce a tal aberración puede comprenderse considerando los fundamentos básicos del sis- tema inmune en la EM. Existen dos tipos de respuesta inmune, la innata y la adaptativa. La respuesta innata es usualmente iniciada por productos de origen bacteriano capaces de activar un tipo de receptor llamado toll like promoviendo a través de estos la liberación de citoquinas que modulan la respuesta inmune adaptativa (6). El sistema innato juega un rol fundamental en la iniciación y progresión de la EM por influir en la función efectora de células T y B (6). Cuando los receptores toll like son activados las células dendríticas comienzan a madurar hasta convertirse en células T polarizadas CD4+ las cuales, a su vez, pueden diferenciarse en tres fenotipos llamados: Th1, Th2 y Th17. De ellos Th1 y Th17 son proinflamatorios y son capaces de migrar hacia el SNC una vez activados en la periferia (8). Por otro lado, la respuesta adaptativa se inicia por la presentación de un antígeno específico a linfocitos T por una célula presentadora de antígeno (CPA) como ser células B, microglia, macrófagos o células dendríticas. Esta interacción CPA – linfocito T también favorece la diferenciación de células CD4+ a los fenotipos Th1, Th2 y Th17 (9). Para comprender el mecanismo de acción del natalizumab es importante destacar que el paso fundamental de toda esta cascada de eventos es la migración de las células desde la periferia hacia el SNC. Este paso es posible gracias a la interacción de proteínas endoteliales y leucocitarias. El endotelio expresa moléculas del tipo inmunoglobulina conocidas como ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecules-1) y VCAM-1 (Vascular Adhesion Molecules -1) que interactuarán con proteínas del tipo integrina en la superficie del leucocito, fundamentalmente la llamada VLA-1 (Very Late Antigen – 1). Esta unión permite el pasaje del leucocito hacia el SNC y su posterior migración (por quimiotaxis) hacia el sitio de inflamación. Natalizumab se une de manera altamente específica a la subunidad a4b1 del VLA-1 bloqueando la interacción con las moléculas de unión endoteliales. De este modo, la migración leucocitaria descontrolada típica de la EM es controlada de manera eficiente (4). Natalizumab, efectividad y riesgos La farmacología de la EM involucra una diversidad de moléculas que, de alguna forma u otra, tienden a soslayar la inflamación del SNC. Los primeros en incorporarse fueron los corticoides (metilprednisolona), que si bien muestran eficacia, sus efectos adversos requieren estricto control médico, y la compliance del paciente puede verse comprometida en tratamientos a largo plazo al tiempo que se desconoce si su eficacia es comparable en tratamientos prolongados con la observada en forma aguda (recaídas) (10). La introducción del interferón beta y el glatiramer (un polímero aleatorio de ácido glutámico, lisina, alanita y tirosina) marcaron el comienzo de una nueva era en el tratamiento de la EM con 48 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 12:76, Octubre 2012 Gráfico 1 modesta eficacia pero con mayor seguridad y aceptación por parte del paciente (11). Las drogas mencionadas fueron seguidas por el advenimiento de los anticuerpos monoclonales donde destaca claramente el natalizumab. El natalizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado, representa una alternativa muy eficaz para el control de las recaídas y la progresión de la EM (12). Esta droga combina algunos aspectos muy deseables de los medicamentos: efectividad y buena tolerancia del paciente (13). Además del buen control de la enfermedad el natalizumab posee una muy baja frecuencia de administración. Se observa que la administración mensual de 300mg de natalizumab es suficiente para controlar el progreso y recurrencia de la EM (14). De hecho, hoy en día la única dosis empleada del anticuerpo es 300mg independientemente del sexo del paciente y de su superficie y peso corporal. Si bien dicha dosis ha demostrado ser efectiva y bien tolerada, no se conoce la dosis mínima efectiva, lo que dificulta un tratamiento personalizado. La acumulación en el organismo de la droga justifica su frecuencia de administración 14). En el Gráfico 1 se muestra de forma comparativa la frecuencia de administración mensual de 3 drogas típicas en el tratamiento de la EM. Si bien el natalizumab posee ventajas notables no suele ser una droga de primera elección sino que se reserva para dos condiciones clínicas: -Pacientes que no han respondido a un curso completo de interferón beta (15). -Pacientes con EMRR grave de evolución rápida que hayan sufrido 2 o más recidivas incapacitantes en un año (15). La razón por la cual esto es así es que la administración continuada de natalizumab predispone a la aparición de una condición grave llamada leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (16). La LMP es causada por un virus oportunista llamado Poliomavirus JC y puede producir desde incapacidad hasta la muerte del paciente. Lamentablemente los síntomas de la infección generalmente no son percibidos por los pacientes y son en principio de carácter cognitivo o de afectación del ánimo. Esto demanda una especial atención del médico tratante y de los familiares del paciente para detectar algún cambio en la cognición o en el humor de los afectados por EM. De hecho la asociación entre la LMP y la administración sostenida de natalizumab fue la causa que llevó al retiro del mercado de la droga en 2005. Afortunadamente un estudio de manejo de riesgos permitió la reincorporación del producto en 2006 (15; 17; 18). Si bien el riesgo de padecer LMP se estima en 2 cada mil pacientes los profesionales de la salud buscan alternativas para prevenir su aparición. Se ha documentado que el riesgo de aparición de dicha patología aumenta con el número de infusiones de natalizumab y con la exposición previa al tratamiento a inmunosupresores (19). En los Gráficos 2 y 3 se resumen dichas asociaciones. Las estrategias para disminuir la aparición de la LMP se basaron en el hecho de que en un sentido amplio el natalizumab es un depresor del sistema inmune, por ende, predispone a la infección por el virus JC y en la hipótesis de que la discontinuación transitoria del tratamiento con la droga permitiría al sistema recuperarse y así prevenir la LMP. West y Cree (2010) probaron la suspensión de la administración de natalizumab por 3 a 6 meses en pacientes que habían recibido la droga durante un año en forma mensual. Observaron una reactivación de la EM en dichos pacientes por lo que esta estrategia fue descartada como medida para prevenir la aparición de la LMP (20). Como se mencionó anteriormente el natalizumab presenta el fenómeno de acumulación y es esta propiedad la que justifica su frecuencia de administración (14). Sobre la base de EDITORIAL SCIENS // 49

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