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8 years ago

Psicofarmacología 8

Revista Latinoamericana de Psiquiatría

hi po cam po de víc ti

hi po cam po de víc ti mas de sui ci dio li bres de tra ta mien to con ATD en com pa ra ción con su je tos con tro les sa nos. • Au men to en el nú me ro de si tios de unión al re cep tor en pa cien - tes de pre si vos en tra ta mien to con dro gas ATD, en com pa ra ción con víc ti mas de sui ci dio no tra ta das (cor te za pre fron tal). • In cre men to en la afi ni dad de unión al re cep tor 5-HT 1A en nú - cleos del ra fe dor sal en ce re bro me dio y cor te za pre fron tal de víc - ti mas de sui ci dio con mé to dos no vio len tos (11). Po de mos con cluir que el tra ta mien to an ti de pre si vo agu do ge ne ra una dis mi nu ción en la fre cuen cia de dis pa ro neu ro nal a con se cuen - cias de la es ti mu la ción de re cep to res 5-HT 1A pre si náp ti cos. El tra - ta mien to an ti de pre si vo cró ni co pro vo ca dis mi nu ción en la sen si bi - li dad y den si dad de re cep to res 5-HT 1A pre si náp ti cos e in cre men ta la neu ro trans mi sión (NT) a tra vés de los mis mos re cep to res a ni vel post si náp ti co. La ac ción de los ATD en agu do con jun ta men te con la ac ción cró ni ca so bre re cep to res 5-HT 1A pre si náp ti cos, ex pli can en par te (só lo un ter cio del tiem po) la exis ten cia del lap so de la ten - cia re que ri do pa ra la apa ri ción del efec to an ti de pre si vo del fár ma - co. Los da tos ob te ni dos has ta el mo men to re fie ren que el in cre men - to de la NT vía el re cep tor post si náp ti co 5-HT 1A es ne ce sa rio pe ro no su fi cien te pa ra ge ne rar efi ca cia an ti de pre si va (7,8,9). Los re - cep to res 5-HT 1A en hi po cam po in cre men tan den si dad y sen si bi li - dad en res pues ta al tra ta mien to cró ni co con ATD tri cí cli cos (ATC). Es te fe nó me no no se re pli có con otras dro gas ATD. 5-HT2 Exis ten 3 sub ti pos. Es tos re cep to res se en cuen tran aco pla dos al sis te ma de la pro teí na G y al sis te ma del se gun do men sa je ro del fos fa ti dil ino si tol (4). Ellos son: 5-HT 2A : post si náp ti co; se en cuen tra en hi po cam po, neo cór tex, nú - cleos pon ti nos, pla que tas, mús cu lo li so, cé lu las del sis te ma in mu - no ló gi co y fi bro blas tos. 5-HT 2B : pro ba ble lo ca li za ción post si náp ti ca; se en cuen tra en cor - te za ce re bral, ce re be lo, amíg da la, cau da do, tá la mo e hi po tá la mo. 5-HT 2C : post si náp ti co (no es cla ro si es te re cep tor se ha lla tam - bién a ni vel pre si náp ti co); se en cuen tra en ple xo co roi deo, nú cleos del ra fe dor sal e hi po tá la mo (8). En de pre sión los es tu dios efec tua dos tam bién pre sen tan re sul ta - dos con tra dic to rios: • No exis te co rre la to en tre afi ni dad de unión al re cep tor y en fer - me dad de pre si va. • Los da tos ais la dos que se ob ser va ron, fue ron los si guien tes: -- Au men to de la den si dad del re cep tor en cor te za fron tal de pa - cien tes sui ci das en com pa ra ción con su je tos con tro les sa nos. -- Au men to del nú me ro de si tios de unión al re cep tor en pla que tas de pa cien tes con de pre sión ma yor y sui ci das en com pa ra ción con su je tos con tro les sa nos (4,5,8,11). Otra lí nea de evi den cia del rol de es tos re cep to res en la fi sio pa to lo gía de la de pre sión pro vie ne de es tu dios clí ni cos y pre clí ni cos de los efec tos de al gu nas dro gas ATD so bre los mis mos. Tra zo do na, ne fa zo do na y mian se ri na son po ten tes an ta go nis tas de es te re cep tor y pa re cie ra que es to es de su ma im por tan cia pa ra su efi ca cia co mo dro gas ATD. El tra ta mien - to cró ni co con es tas dro gas pro vo ca una re duc ción en la den si dad y sen si bi li dad del re cep tor. Es to es con tra dic to rio con el efec to de la te ra pia elec tro con vul si va (TEC) so bre re cep to res 5-HT 2 en SNC de ani ma les de ex pe ri men ta ción, en los cua les se evi den ció un in - cre men to en la den si dad de los mis mos (7). Se pue de con cluir que el tra ta mien to cró ni co con al gu nos ATD (no to dos) pro vo ca: dis mi nu ción en la den si dad y sen si bi li dad de re - cep to res 5-HT 2A/2C . A su vez, las mo lé cu las an ta go nis tas se lec ti - vas del re cep tor 5-HT 2A no son efec ti vos ATD. Por lo tan to, la ac ción de las dro gas ATD se re la cio na ría con len - tos cam bios adap ta ti vos en re cep to res se ro to nér gi cos post si náp ti - cos y pre si náp ti cos en res pues ta a al te ra cio nes en el su mi nis tro de 5-HT evi den cia do en es ta dos de pre si vos (4). Es to da ría cuen ta, en par te, del tiem po de la ten cia a la apa ri ción del efec to ATD, ya que si bien las dro gas au men tan los ni ve les de mo noa mi nas en for ma agu da, su ac ción te ra péu ti ca de pen de de la ac ción cró ni ca de las mis mas. Una ex pli ca ción a es to es la dis mi nu ción en la fre cuen - cia de dis pa ro neu ro nal de bi do a la ac ti va ción de au to rre cep to res in hi bi to rios pre si náp ti cos al au men tar los ni ve les de mo noa mi nas pro vo ca dos por las dro gas ATD. El res ta ble ci mien to de la fre cuen - cia de dis pa ro neu ro nal nor mal se pro du ce en for ma gra dual y se - ría res pon sa ble de una frac ción del tiem po de la ten cia has ta la apa ri ción del efec to an ti de pre si vo (1 se ma na) (4,7,8,9,14). Sistema noradrenérgico y sus receptores RECEPTORES a 2 Es tos re cep to res se en cuen tran a ni vel pre y post si náp ti co. Los re - cep to res pre si náp ti cos son au to rre cep to res que mo du lan la li be ra - ción de NA. Los post si náp ti cos in hi ben al sis te ma de la ade ni lil ci - cla sa re du cien do las con cen tra cio nes de AMPc. Los ha llaz gos en de pre sión con sis ten en: • Au men to en la den si dad y afi ni dad de los si tios de unión al re - cep tor en cor te za fron tal evi den cia do en es tu dios post mor tem de víc ti mas de sui ci dio. • Au men to del nú me ro de si tios de unión al re cep tor en pla que tas de pa cien tes de pre si vos (3,5,6,7,8). • Au men to en la ac ti vi dad fun cio nal del au to rre cep tor a 2 . Se pue de con cluir que si bien exis ten es tu dios con tra dic to rios, pa - re cie ra que el tra ta mien to cró ni co con de si pra mi na evi den ció una re duc ción en la sen si bi li dad y den si dad de es tos re cep to res (3,8). RECEPTORES b 1 Y b 2 Es tos re cep to res se en cuen tran lo ca li za dos a ni vel post si náp ti co. Es tu dios rea li za dos en pa cien tes de pre si vos, víc ti mas de sui ci dio han evi den cia do un au men to en la den si dad y afi ni dad en si tios de unión al re cep tor en cor te za ce re bral (es tu dios con tra dic to rios) (7,8). Se pue de con cluir que el tra ta mien to ATD cró ni co, con al gu nas dro gas ATD, re du ce la den si dad y sen si bi li dad de re cep to res b 1 o b 2 en sis te ma lím bi co, cor te za ce re bral, hi po cam po y lin fo ci tos. Al no ser un efec to co mún a to das las dro gas ATD, po ne de ma ni fies - to que es ta ac ción no es cla ve pa ra la res pues ta an ti de pre si va de un fár ma co. En con gruen cia con es to úl ti mo, los an ta go nis tas se - lec ti vos de es te re cep tor no son mo lé cu las con ac ción an ti de pre si - va (4,6,7,8). A mo do de re su men, po de mos de cir que la ac ción a lar go pla zo de las dro gas ATD se ba sa en pro fun dos cam bios adap ta ti vos que tie - nen lu gar en una "tría da fun cio nal" com pues ta por: ni ve les de neu - ro trans mi sor, sus re cep to res y even tos pos tre cep tor (Fi gu ra 1). La mo di fi ca ción fun cio nal ais la da de al gu no de es tos com po nen tes no brin da res pues ta so bre la fi sio pa to lo gía de la de pre sión así co mo tam po co so bre la ac ción te ra péu ti ca an ti de pre si va. De es te mo do, los sis te mas de neu ro trans mi sión 5-HT y NA y sus al te ra cio nes, no pue den por sí so los ex pli car la fi sio pa to lo gía de la de pre sión o el me ca nis mo de ac ción de los ATD, si bien se en cuen tran in vo lu cra - dos en am bos pro ce sos. Los cam bios en ca da uno de los miem bros de es ta "tría da" aca rrean mo di fi ca cio nes fun cio na les en los de más com po nen tes del gru po. Só lo a tra vés de es ta mo da li dad de com - pren sión fe no me no ló gi ca es que co men za rán a elu ci dar se los even tos que re sul tan en una en fer me dad de pre si va así co mo la re - so lu ción de es tos cua dros a tra vés de fár ma cos es pe cí fi cos. Even tos pos tre cep tor Ac tual men te se con si de ra que los neu ro trans mi so res ejer cen su ac ción ge ne ran do cam bios len tos y pro lon ga dos en el mo do en el cual las neu ro nas blan co pro ce san la in for ma ción si náp ti ca. Es tas cé lu las po seen un sis te ma de trans duc ción in tra ce lu lar de se ña les com pues to por una se rie de reac cio nes bio quí mi cas ar ti cu la das en tre sí al mo do de una "cas ca da", por me dio de la cual las neu - ro nas tra du cen las se ña les ex tra ce lu la res (pro ve nien tes de otra cé - lu la o de es tí mu los del me dio am bien te) en res pues tas in tra ce lu - la res ade cua das. La efec ti vi dad de es te sis te ma de pen de, no só lo del nú me ro de re cep to res y su afi ni dad por el li gan do es pe cí fi co, si no tam bién de la efi cien cia del aco pla mien to del re cep tor al sis - te ma de pro teí nas G y a la ac ti va ción del sis te ma de se gun dos men sa je ros. Es tas vías in tra ce lu la res de trans duc ción de se ña les me dian a tra vés del sis te ma de se gun dos men sa je ros las in for ma - cio nes pro ve nien tes de (4,8): • re cep to res a mo noa mi nas. • neu ro pép ti dos. • ami noá ci dos. • fac to res neu ro tró fi cos. • hor mo nas. El pri mer es ca lón en el sis te ma de trans duc ción in tra ce lu lar de se - ña les es la in te rac ción de un li gan do con un re cep tor de mem bra - na. Los re cep to res ca te go ri za dos a ni vel de las mem bra nas ce lu la - res (neu ro nas) son de 3 ti pos: Re cep tor io no tró pi co: se tra ta de ca na les ió ni cos ope ra dos por li - gan dos que trans for man una se ñal ex tra ce lu lar en in tra ce lu lar abrien do un ca nal. 8 // PSICOFARMACOLOGÍA

FI GU RA 1 CAM BIOS EN LOS NI VE LES DE NEU RO TRANS MI SOR, SUS RE CEP TO RES Y SE GUN DOS MEN SA JE ROS, CO MO CON SE CUEN CIA DEL TRA TA MIEN TO AGU DO Y CRÓ NI CO CON AN TI DE PRE SI VOS SIN TRATAMIENTO TRATAMIENTO AGUDO CON ANTIDEPRESIVOS TRATAMIENTO CRONICO CON ANTIDEPRESIVOS NA NA bAR AMPc AMPc (en relación a sin tratamiento) NA:noradrenalina bAR:receptor b-adrenérgico AMPc:adenosina monofosfato cíclico Modificado de Duman R.: The neurochemistry of mood disorders: preclinical studies. En: Neurobiology of Mental Illness. Ed: Charney D, Nestler E, Bunney B. Oxford University Press, Inc. 1999: 333-364). Re cep to res aco pla dos al sis te ma de pro teí nas g o me ta bo tró pi cos. Re cep to res que po seen ac ti vi dad en zi má ti ca en sí mis mos o se li gan a ti ro si na ki na sas: en el pri mer ca so la por ción in tra ce lu - lar del re cep tor po see ac ción en zi má ti ca que se ac ti va al unir se el li gan do es pe cí fi co. Las ti ro si na ki na sas tie nen co mo fun ción la fos fo ri la ción de di fe ren tes sus tra tos (otras pro teí nas y en zi - mas ce lu la res). El pa so si guien te es la ac ti va ción del sis te ma de se gun dos men sa - je ros. Es te sis te ma se en cuen tra am plia men te in ter co nec ta do fun - cio nal men te. Los com po nen tes de es te sis te ma son: AMPc: for ma do a par tir de una en zi ma lla ma da ade ni lil ci cla sa, que ge ne ra AMPc usan do ATP co mo da dor de gru pos fos fa to. La ac ción más im por tan te del AMPc es ac ti var a la pro teí na ki na sa A (PKA). Es ta fos fo ri la di fe ren tes sus tra tos: ca na les ió ni cos, re cep - to res, en zi mas sin te ti za do ras de neu ro trans mi so res y a fac to res de trans crip ción co mo, por ejem plo, el CREB (pro teí na que se une al gen que re gu la al sis te ma del AMPc). Es te me dia las ac cio nes del AMPc so bre la ex pre sión gé ni ca. GMPc: sin te ti za do por en zi mas so lu bles ac ti va das por óxi do ní tri - co, lla ma das gua ni lil ci cla sas. El GMPc for ma do tie ne co mo fun - ción la ac ti va ción de una pro teí na ki na sa de pen dien te del GMPc. Me ta bo li tos del fos fa ti dil ino si tol: ge ne ran mo lé cu las de se ña li za - ción ba jo el con trol de di fe ren tes fos fo lí pi dos, ca da una de las cua - les cli va al pre cur sor en di fe ren tes po si cio nes, li be ran do pro duc tos con im por tan tes fun cio nes bio ló gi cas (por ejem plo: IP 3 que li be ra Ca 2+ de su al ma ce na mien to in tra ce lu lar). Ca 2+ : la con cen tra ción de Ca 2+ in tra ce lu lar de pen de por un la do, de su en tra da a la cé lu la a tra vés de ca na les vol ta je de pen dien te y por otro, de la li be ra ción de de pó si tos in tra ce lu la res. En el ci to - sol el Ca 2+ se une a pro teí nas es pe cí fi cas. Es tas ac ti van a su vez a: pro teí na ki na sas Ca 2+ /cal mo du li na de pen dien tes, ki na sas de elon ga ción del fac tor 2, pro teín fos fa ta sa (cal ci neu ri na), ade ni lil - ci cla sa, fos fo dies te ra sa (PDE) y óxi do ní tri co sin ta sa (NOS). Oxi do ní tri co: es un gas mo le cu lar con im por tan tes fun cio nes bio - ló gi cas, que di fun de li bre men te a tra vés de las mem bra nas ce lu - la res. En las neu ro nas se sin te ti za a par tir de la NOS ac ti va da por Ca 2+ . Una fun ción im por tan te de es te gas mo le cu lar es el au men - to de GMPc vía ac ti va ción de una gua ni lil ci cla sa (8). De to do lo an te rior se des pren de, co mo pa so co mún de los sis te - mas de se gun dos men sa je ros, la ac ti va ción de pro teí nas ki na sas. Se cons ti tu yen así en ter ce ros men sa je ros y en la for ma en que los neu ro trans mi so res re gu lan la fos fo ri la ción de pro teí nas. Es la vía fi nal co mún en la que con ver gen se ña les in tra y ex tra ce lu la res. En - tre las pro teí nas que es tas en zi mas fos fo ri lan se en cuen tran los fac to res de trans crip ción (14). Los fac to res de trans crip ción: in te gran el sis te ma de cuar tos men - sa je ros y se tras lo can al nú cleo ce lu lar pa ra unir se a frac cio nes gé - ni cas es pe cí fi cas y, de es te mo do, re gu lar su ex pre sión. Acción de las drogas antidepresivas El tra ta mien to an ti de pre si vo a lar go pla zo re sul ta en una ac ti va - ción sos te ni da del AMPc, con jun ta men te con el in cre men to en la ac ti vi dad de la ade ni lil ci cla sa. Así el AMPc se cons ti tu ye en blan co co mún pa ra los sis te mas de NT, tan to 5-HT co mo NA. Con se cuen te men te a ello la ac ti vi dad de la PKA se in cre men ta. Es ta pro teí na ki na sa fos fo ri la di fe ren tes pro teí nas y en zi mas, en tre ellas a los fac to res de trans crip ción co mo CREB. Se ne ce - si tan de 12 a 21 días pa ra la in duc ción de la pro teí na CREB. Es to es con cor dan te con el tiem po re que ri do pa ra la apa ri ción de los cam bios adap ta ti vos de los re cep to res y el co mien zo de la res pues ta an ti de pre si va. La re gu la ción del CREB y de otros fac to res de trans crip ción, más la ex pre sión de ge nes blan co es de par ti cu lar re le van cia en la ac ción an ti de pre si va y, da ría cuen ta del tiem po de la ten cia de ac ción an ti de pre si va del fár - ma co, ya que la re gu la ción de la ex pre sión gé ni ca y las pro teí - nas que co di fi can, así co mo su trans por te e in cor po ra ción a la ar qui tec tu ra ce lu lar re quie ren de tiem po. Es te fac tor de trans - crip ción CREB es res pon sa ble de me diar, en tre otros, los efec - tos de los ATD so bre los dis tin tos re cep to res ce lu la res (up o down re gu la tion) (4,8,14). Así po dría mos de cir que, la ac ti va - ción de pro teí nas ki na sas y el au men to de la ex pre sión del gen CREB y su pro teí na son el blan co de la ac ción a lar go pla zo de las dro gas ATD. Una de las fun cio nes de es te fac tor de trans - crip ción CREB es pro mo ver la ex pre sión gé ni ca y ac ti vi dad ce - lu lar de un fac tor neu ro tró fi co es pe cí fi co lla ma do fac tor de cre - ci mien to de ri va do del ce re bro (BDNF). Es ta mo lé cu la se en - cuen tra am plia men te dis tri bui da en el SNC, y se ha lla in vo lu - cra da en im por tan tí si mos pro ce sos neu ro tró fi cos, co mo el cre ci - mien to y so bre vi da de neu ro nas cor ti ca les, así co mo tam bién de neu ro nas 5-HT y NA; y la re mo de la ción de la ar qui tec tu ra si náp - ti ca, los pro ce sos de di fe ren cia ción y de sa rro llo neu ro nal (7,11,15). Es tu dios en ani ma les de ex pe ri men ta ción (ra tas) evi den cian que el BDNF se en cuen tra down re gu la do en for ma rá pi da y pro - PSICOFARMACOLOGÍA // 9

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