lon ga da a con se cuen cias del es trés en áreas CA1 y CA3 del hi - po cam po. El es trés cró ni co y el tra ta mien to con glu co cor ti coi des ge ne ran so bre es ta mo lé cu la el mis mo efec to. La down re gu la tion del BDNF es la res pues ta ce lu lar a di fe ren tes ti pos de es trés. Pa - re cie ra que es te fe nó me no con tri bui ría a la atro fia de neu ro nas hi - po cam pa les en res pues ta al es trés (CA3). Los es tu dios clí ni cos y pre clí ni cos su gie ren que el BDNF es ta ría in vo lu cra do en el me ca - nis mo de ac ción de los ATD y en la fi sio pa to lo gía de al gu nos sub - ti pos de de pre sión. El tra ta mien to an ti de pre si vo cró ni co au men ta la ex pre sión del BDNF en el hi po cam po. Es to se eva luó con dro - gas ATD co mo ISRS e IRN. El tiem po que es te pro ce so to ma y la dis tri bu ción re gio nal de es ta up re gu la tion es con sis ten te con el au men to de ex pre sión del CREB ob te ni do con el tra ta mien to an ti - de pre si vo. El au men to de ex pre sión del BDNF es tá me dia do por la ac ti va ción de la cas ca da del AMPc – CREB. Por to do lo an te rior, se de du ce que el BDNF se cons ti tu ye en im por tan te blan co de la ac ción an ti de pre si va, so bre to do te nien do en cuen ta los pro ce sos ce lu la res en los que es ta mo lé cu la in ter vie ne: in cre men to de la ar - bo ri za ción neu ro nal, acen tua ción de la efi ca cia si náp ti ca, etc. (3,4,8,9,11,12,14,15). Con clu sio nes La con se cuen cia de la ac ción agu da de dro gas ATD es la ele va ción de los ni ve les de mo noa mi nas en la si nap sis. El tra ta mien to an ti - de pre si vo cró ni co y la ac ti va ción per sis ten te de re cep to res pre y post si náp ti cos ge ne ra en pri me ra ins tan cia, una adap ta ción de los mis mos y lue go, ga ti lla una cas ca da de even tos in tra ce lu la res que con lle va a mo di fi ca cio nes en la ex pre sión gé ni ca. Así, di fe ren tes ATD com par ti rían un me ca nis mo de ac ción co mún que in vo lu cra - ría mo di fi ca cio nes en el pro ce sa mien to de se ña les in tra ce lu la res post si náp ti cas (2,4). La hi pó te sis que su gie re que la ac ción an ti - de pre si va es tá me dia da por la ac ti va ción de la cas ca da del AMPc y que es to con lle va a la re gu la ción de la ex pre sión gé ni ca (por ejem plo: BDNF), nos mues tra nue vos ca mi nos a in ves ti gar no só lo en la fi sio pa to lo gía de la de pre sión si no tam bién en el me ca nis mo de ac ción de los ATD (5,9,11,14). Las con se cuen cias fun cio na les de la ac ti va ción y re gu la ción de to da es ta vía in tra ce lu lar de se ña les pa re cie ran que son es pe cí - fi cas a ca da re gión ce re bral y li mi ta das a ge nes es pe cí fi cos tam - bién. La iden ti fi ca ción de di chos ge nes pro vee rá una nue va vi - sión so bre la ac ción te ra péu ti ca an ti de pre si va y pro mo ve rá nue - vos blan cos pa ra la ge ne ra ción de mo lé cu las ATD. Por el mo men to po dría mos de cir que la de pre sión sur ge co mo una com bi na to ria de fac to res ge né ti cos y am bien ta les. No po de mos ha blar de ge nes es pe cí fi cos pa ra la de pre sión (8). Lo re fe ri do has ta el mo men to su gie re que en la de pre sión la de - fi cien cia fun cio nal en la ac ti vi dad de neu ro trans mi sión pre si - náp ti ca con lle va a un in cre men to en sen si bi li dad y den si dad de re cep to res post si náp ti cos (4,11,14). La li be ra ción sos te ni da de 5-HT y NA en el es pa cio si náp ti co ge ne ra cam bios adap ta ti vos en la den si dad y sen si bi li dad de es tos re cep to res (down re gu la - tion) (4). Otra ex pli ca ción pa ra com pren der el por qué del tiem - po de la ten cia, son las adap ta cio nes en la plas ti ci dad neu ro nal que se su ce den a di fe ren tes tiem pos y que son ne ce sa rias pa ra la ac ción te ra péu ti ca de los ATD. Los me ca nis mos que sub ya - cen a la adap ta ción neu ro nal in vo lu cran el aco ple de re cep to res a vías de trans duc ción de se ña les in tra ce lu la res y a la re gu la - ción de la ex pre sión gé ni ca (4). Los nue vos si tios que po drían con ver tir se en blan cos pa ra la ac - ción de los ATD en la bús que da de mo lé cu las con ma yor ra pi dez en el co mien zo de ac ción y ma yor efi ca cia an ti de pre si va, se rían: 1: mo lé cu las ago nis tas de re cep to res 5-HT y NA aco pla das po si - ti va men te al sis te ma del AMPc que lle va rían a un in cre men to en la ac ti va ción del CREB y ex pre sión del BDNF. Los can di da tos po ten cia les se rían ago nis tas de los re cep to res 5-HT 4 , 5-HT 6 y 5-HT 7 , adre nér gi cos b y neu ro pép ti dos aco pla dos al AMPc o al Ca 2+ . Un pun to a con si de rar es que es tas mo lé cu las lle va rían a una de sen si bi li za ción más rá pi da de re cep to res pe ro no a ma yor efi ca cia an ti de pre si va. 2: Agen tes que in fluen cien di rec ta men te a com po nen tes in tra - ce lu la res de la vía del AMPc, ya sea por di rec ta es ti mu la ción de ki na sas ac ti va das por AMPc, Ca 2+ o que di rec ta men te ac ti ven al CREB. 3: In hi bi ción de isoen zi mas es pe cí fi cas co mo la PDE que blo - quea el me ta bo lis mo del AMPc. Es to es tá fun da men ta do por es - tu dios de in ves ti ga ción bá si ca que de mues tran que es tos agen - tes in cre men tan la ex pre sión del CREB, BDNF y po seen un co - mien zo de ac ción más rá pi do que otras dro gas ATD. Un ejem plo de es te me ca nis mo se ría el que pre sen ta el ro li pram, in hi bi dor es pe cí fi co de la PDE IV (se ha des crip to que a do sis an ti de pre - si va es ta mo lé cu la pro du ci ría in ten sos efec tos ad ver sos co mo náu seas). Otra po si bi li dad es que in hi bi do res de es ta en zi ma a ba jas do sis pue dan acen tuar la res pues ta an ti de pre si va de al gu - nos fár ma cos (ISRS e IRN). Exis te un re por te pre li mi nar que el co tra ta mien to con un agen te in hi bi dor no se lec ti vo de la en zi - ma más una dro ga ATD brin da ría im por tan tes me jo rías clí ni cas en pa cien tes de pre si vos re frac ta rios. Se tra ta de una es tra te gia en in ves ti ga ción y se pre ci san es tu dios con tro la dos (8,9). Referencias BibliogrÆficas 1. Briner K, Dodel R C: New approaches to rapid onset antidepressants: Curr Pharm Des 1998; 4(4): 291-302. 2. Berman R M, Charney D S: Models of antidepressant action. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl 14): 16-20. 3. 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La psicosis epiléptica, modelos neurobiológicos e implicancias farmacológicas Re su men La re la ción exis ten te en tre las psi co sis del ti po de la es qui zo fre - nia y la epi lep sia con ti núa hoy sien do con tro ver ti da, pe se a los avan ces rea li za dos en la ma te ria. Por un la do exis ti ría un an ta - go nis mo en tre am bos pro ce sos, don de las cri sis epi lép ti cas pa - re ce rían pro te ger del de sa rro llo de la psi co sis y por el otro un ago nis mo en el cual la epi lep sia se com por ta ría co mo un ele - men to fa ci li ta dor de la apa ri ción de la psi co sis. En es ta re vi sión nos avo ca re mos a de fi nir las ca rac te rís ti cas clí ni cas y fi sio pa to - ló gi cas de los di fe ren tes ti pos de psi co sis que se ma ni fies tan en al gu nos pa cien tes epi lép ti cos, en par ti cu lar aque llos con epi - lep sia del ló bu lo tem po ral (ELT), for ma de epi lep sia mas re la - cio na da con el de sa rro llo de psi co sis y otros tras tor nos psi quiá - tri cos gra ves, y a la re la ción de és tos con los fár ma cos an tie pi - lép ti cos. Pa la bras Cla ve • Psi co sis • Epi lep sia • Nor ma li za ción for za da • Nue vos an tie - pi lép ti cos. In tro duc ción Las epi lep sias cons ti tu yen en fer me da des neu ro ló gi cas don de la pa to lo gía psi quiá tri ca es de fre cuen te apa ri ción. Se des cri be una ma yor in ci den cia de tras tor nos con duc tua les en los pa cien tes epi lép ti cos que en la po bla ción ge ne ral, pu dien do apa re cer a lo lar go de la evo lu ción de es ta en fer me dad, tras tor - nos afec ti vos, tras tor nos de an sie dad, pro ble mas de con duc ta, tras tor nos de la per so na li dad y di fe ren tes ti pos de psi co sis (14,12). En es ta re vi sión nos abo ca re mos a tra tar el ca so par ti cu lar de las psi co sis epi lép ti cas, que han si do su je tas a di ver sas con tro - ver sias, y que aún en nues tros días se po ne en du da la exis ten - cia de es te ti po de iden ti da des, y si cons ti tu yen o no lo mis mo que las for mas pu ra men te psi quiá tri cas, idio pá ti cas o en dó ge - nas. Su es tu dio nos per mi ti rá ahon dar en los me ca nis mos sub - ya cen tes, res pon sa bles de la sin to ma to lo gía psi có ti ca, y avan zar en el co no ci mien to de las ba ses fi sio pa to ló gi cas de la es qui zo - fre nia y de más psi co sis idio pá ti cas. En es te tra ba jo nos re fe ri re mos al con cep to de psi co sis con un al can ce am plio del tér mi no, que in clu ye las di ver sas for mas clí - ni cas de psi co sis, des de los cua dros agu dos con fu sio na les a las for mas cró ni cas si mi la res a la es qui zo fre nia. Epidemiología Los es tu dios epi de mio ló gi cos rea li za dos so bre po bla cio nes de pa cien tes epi lép ti cos en con tra ron una ma yor in ci den cia de psi - co sis que la es pe ra ble, su po nien do a am bos tras tor nos in de pen - dien tes en tre sí. Por otro la do los des cu bri mien tos re cien tes so - bre al gu nos as pec tos neu ro bio ló gi cos de la epi lep sia y de la es - qui zo fre nia, obli gan a una re vi sión de los me ca nis mos in vo lu - cra dos en la aso cia ción de am bas pa to lo gías. El ries go in di vi dual de de sa rro llar psi co sis, no es el mis mo pa - ra to dos los pa cien tes epi lép ti cos. Exis ti ría un pa trón de pre sen - ta ción no ho mo gé neo de las psi co sis se gún los da tos es ta dís ti - cos. Los es tu dios epi de mio ló gi cos más re cien tes, en con tra ron un al to por cen ta je de psi co sis (19 a 27%) en tre los pa cien tes con tro la dos por cen tros es pe cia li za dos en epi lep sia. Sin em bar - go, la pro por ción de pa cien tes con psi co sis fue sig ni fi ca ti va - men te me nor en cen tros no es pe cia li za dos de aten ción mé di ca ge ne ral, acer cán do se a la in ci den cia de psi co sis en la po bla ción ge ne ral ( 0,7 a 7 %) (39). Den tro de los di fe ren tes sub ti pos de epi lep sia, las epi lep sias del ló bu lo tem po ral (ELT) son las for mas mas fre cuen te men te aso - cia das con tras tor nos psi quiá tri cos en ge ne ral y psi co sis en par - ti cu lar (14,25,31,36). Se gún los re sul ta dos de es tu dios com pa ra ti vos en tre los di fe ren - tes ti pos de epi lep sia, el de sa rro llo de psi co sis pue de ob ser var - se en di fe ren tes for mas de epi lep sia, pe ro la fre cuen cia de es ta aso cia ción es sig ni fi ca ti va men te ma yor pa ra las ELT. En un es - tu dio rea li za do so bre un to tal de 1.285 pa cien tes epi lép ti cos, se en con tró que un 24,3% de los pa cien tes con ELT, pre sen ta - ban al gún ti po de anor ma li dad psi quiá tri ca ex clu yen do la de bi - li dad men tal. La fre cuen cia de es ta dos psi có ti cos fue del 14,1% en tre los pa cien tes con ELT, y de so lo el 3%, en tre los pa cien tes con epi lep sia ge ne ra li za da idio pá ti ca (EG) (37). Es tos ha llaz gos ya ha bían si do des crip tos por au to res co mo Sla ter y Beard, quie nes en con tra ron que 55 de los 69 pa cien tes es tu - dia dos con psi co sis si mil es qui zo fré ni ca, pre sen ta ban el fo co epi lép ti co a ni vel tem po ral (34). Ade más de las di fe ren cias en cuan to a la fre cuen cia de apa ri - ción de es ta dos psi có ti cos, se des cri ben di fe ren tes for mas clí - ni cas de pre sen ta ción en tre los dis tin tos ti pos de epi lep sia. En un es tu dio en el que se ana li za ron las ca rac te rís ti cas clí ni cas di fe ren cia les de la psi co sis de sa rro lla das en tre pa cien tes con ELT y EG, se de tec ta ron di fe ren cias clí ni cas en tre am bos gru - pos. Los pa cien tes con ELT y psi co sis pre sen ta ron ma yor du ra - ción de los epi so dios psi có ti cos, ma yor ten den cia a la cro ni ci - dad, y ma yor in ci den cia de sín to mas po si ti vos co mo alu ci na cio - nes y de li rio, que los pa cien tes con EG (1). Características clínicas de las psicosis epilépticas El pri mer ca so de psi co sis pos tic tal fue des crip to en 1908 por Ku re y en 1936, Grul he las de fi nió co mo psi co sis or gá ni cas. En el año 1942 Mi tu da des cri bió en un sub gru po de pa cien tes con es qui zo fre nia e his to ria fa mi liar de epi lep sia, for mas "es qui zo - fre ni for mes" de me jor pro nós ti co a las que de no mi nó psi co sis mar gi na les o atí pi cas. Las re la cio nó con una dis fun ción ce re bral muy cer ca na a la epi lep sia, ya que al gu nas for mas cur sa ban con anor ma li da des en el elec troen ce fa lo gra ma (37). Ac tual men te, las psi co sis epi lép ti cas se cla si fi can se gún la re - la ción tem po ral con las cri sis epi lép ti cas, y la evo lu ción de la sin to ma to lo gía psi có ti ca. Se des cri ben los si guien tes ti pos clí - ni cos: 1. Psi co sis ic tal (es ta tus par cial no con vul si vo) 2. Psi co sis agu das pos tic ta les 3. Psi co sis in te ric ta les de evo lu ción agu da o su ba gu da 4. Psi co sis in te ric ta les de evo lu ción cró ni ca, "es qui zo fre nia si mil" 1. PSI CO SIS IC TAL: Es ta for ma de psi co sis co rres pon de a un es ta tus epi lép ti co que clí ni ca men te se ma ni fies ta co mo tras tor no con - duc tual. Obe de ce a des car gas epi lép ti cas que se pro lon gan en el tiem po, de tec ta bles en la ma yo ría de los ca sos con EEG de su per fi cie. Se ca rac te ri zan por su muy cor ta du ra ción, ge ne ral - men te ho ras, a ve ces días, con re mi sión to tal de la sin to ma to - lo gía psi quiá tri ca. Las for mas com ple jas se ca rac te ri zan por la al te ra ción de la con cien cia, au to ma tis mos mo to res aso cia dos a la sin to ma to lo gía psi có ti ca y am ne sia pos te rior. Las for mas sim - ples pue den cur sar con la con cien cia cla ra y con EEG de su per - fi cie nor mal. La ma yo ría de los ca sos des crip tos co rres pon den a for mas tem po ra les de epi lep sia, si bien en el 30% de los pa - cien tes se han po di do ob ser var fo cos de lo ca li za ción fron tal y en la cor te za cin gu la da (25). 2. PSI CO SIS POS TIC TA LES: son las for mas de pre sen ta ción más fre - cuen te, y cons ti tu yen el 25% del to tal de las psi co sis des crip - tas en pa cien tes epi lép ti cos. Sue len ma ni fes tar se lue go de epi - so dios de cri sis epi lép ti cas re pe ti ti vas (cri sis en clus ters), o bien lue go de un re cru de ci mien to re cien te de las cri sis. Son de cor ta du ra ción (días o se ma nas) y re suel ven en for ma to tal con an tip si có ti cos a ba jas do sis, si bien en al gu nos pa cien tes con for mas re cu rren tes pue den cro ni fi car se. Sue le es tar pre ce di da por un in ter va lo lú ci do de 24 a 72 ho ras, en tre las cri sis y el ini cio de la psi co sis. Clí ni ca men te cons ti tu yen psi co sis con fu - 14 // PSICOFARMACOLOGÍA
