Psicofarmacología 80

Psicofarmacología 13:80, Junio 2013 La neurogénesis se desarrolla en el adulto en dos zonas del SNC: la zona subventricular de los ventrículos laterales y la zona subgranular del giro dentado en el hipocampo. (26, 27) En el proceso neurogénico se han identificado diversas etapas celulares de proliferación, maduración y migración de las nuevas neuronas en la zona proliferativa. Se debe tener en cuenta que las diferentes etapas que las nuevas células atraviesan, desde la célula más inmadura con potencial mitótico hasta la neurona adulta, es un proceso que concluye con la integración de la nueva neurona a la red del GD. Figura 7 (28) Yvonne Imelski y colaboradores, en un estudio publicado en 2012, se proponen investigar el rol de NF-kB en la formación de nuevos circuitos y de la plasticidad estructural, en un modelo de ratones con ablación de NF-kB. Los autores proponen que en el giro dentado del adulto el NF-kB desarrolla una doble función: 1) en el progenitor neural es necesario para la axogénesis, la maduración y la integración en la red neural. 2) y en las células granulares maduras regula tanto la neuroprotección como la transmisión sináptica. La inhibición de NF-kB en ambos estados del desarrollo celular conduce a una severa atrofia del GD en animales adultos. Como resultado de este estudio se observaron severos defectos dependientes de NF-kB: 1) reducción evidente de los axones de las neuronas granulares, las fibras musgosas (que se conectan con las neuronas piramidales de CA3). 2) reducción del 50 % de la capa de células granulares. 3) disminución de la densidad sináptica. Estos defectos estructurales se acompañaron de déficits en las tareas vinculadas al reconocimiento del espacio. Luego de la reactivación del NF-kB, mediante un tratamiento con doxiciclina por 4 semanas, se observó la integración funcional de las nuevas neuronas y la regeneración del giro dentado, acompañada por una completa recuperación estructural y rehabilitación conductual. Los autores sostienen que, aún siendo materia de debate la regulación de la neurogénesis en el adulto, este estudio demuestra que el NF-kB es un regulador esencial para la homeostasis del giro dentado, siendo capaz de controlar la formación de nuevos circuitos y su funcionamiento. (29) Depresión y disminución de la proliferación celular hipocampal, mediada por la actividad proinflamatoria de la interleuquina 6 (IL-6) con hiperactividad de NF-kB Los pacientes depresivos a menudo presentan anormalidades del sueño como insomnio o despertar temprano, así como otras modificaciones del ciclo circadiano. (31) También existe una “teoría inmune de la depresión” que hace referencia a los elevados niveles de citoquinas en pacientes depresivos y en varios modelos animales de depresión. (32) Se conocen los efectos de prolongados períodos de restricción lumínica en las depresiones estacionales, de alta prevalencia en las regiones septentrionales. En ratas, los estudios realizados con el paradigma de una prolongada exposición a la oscuridad resultan en el desarrollo de una depresión-like behavioral, sensible a la desipramina. (33) Monje y colaboradores estudiaron la relación entre citoquinas proinflamatorias, NF-kB y depresión. Los autores investigaron los efectos del paradigma de oscuridad constante (Constant Darkness Depression – DD) como productor de depresión en ratones (depression-like behavior), con los siguientes objetivos: comprobar 1) si el paradigma de oscuridad constante servía como modelo cronobiológico de depresión en ratones; 2) comprobar si la depresión-like behavior inducida por DD, sus efectos en la proliferación celular hipocampal y la respuesta inflamatoria eran dependientes de la vía de señalización NF-kB (34), y si este fenotipo conductual asocia el perfil inflamatorio con alteraciones de los niveles hipocampales de los “clock genes”. Luego de 4 semanas de oscuridad, los ratones presentaron: 1) Depression-like behavior 2) Reducción de la proliferación hipocampal 3) Elevados niveles en plasma de IL-6 (proinflamatoria) y de IL-1 R1 (receptor tipo 1 interleukina 1) 4) Alteración de los niveles de las proteínas hipocampales per2 y npas2 (vinculadas al ciclo circadiano) (35) Provocando una inhibición farmacológica del NF-kB con PDTC (pirrolidina dihidro carbamato), un bloqueante de la vía del NF-kB, que impide la fosforilación de IkB, quedó evidenciado que todos estos efectos son mediados a través de esta vía de señalización. Los autores habían encontrado una significativa reducción de los niveles de per2 en el tejido hipocampal de los ratones con DD, y este efecto fue revertido con el tratamiento con PDTC, sugiriendo un selectivo efecto de per2 en el control de las Stem cells / progenitoras, de su proliferación y muerte celular, y de la neurogénesis en el giro dentado del ratón. (36) El aumento de la actividad de NF-kB consiguiente al estrés agudo ha sido descripto en tejido hipocampal de ratones (37) y periféricamente en humanos sanos y depresivos. Los autores consideran que esta es la primera descripción del aumento de actividad de NF-kB en un modelo animal de depresión y concluyen que, en el mismo, el incremento de actividad de NF-kB determina el aumento de la IL-6 y las alteraciones de las proteínas del gen clock, con afectación del ciclo circadiano. (6) El Rol del NF-kB en la supervivencia neuronal Hemos desarrollado hasta ahora el modo en que el NF-kB ejerce su actividad fisiológica de una manera constitutivamente activa en las neuronas, necesaria para la supervivencia y la homeostasis. Los niveles basales óptimos en las neuronas son mantenidos por la actividad sináptica, la cual, como describimos anteriormente, es autoregulada a través de la activación de la proteína inhibitoria IkB, cuyo gen es uno de los blancos del NF-kB. (7) Figura 8 También sabemos, como se comprobó en modelos de ablación de NF-kB, que su ausencia produce una severa atrofia en el giro dentado. Y que la hiperactividad de este FT EDITORIAL SCIENS // 23

Dra. Olga Bondolfi Figura 8 Actividad del NF-kB en el cerebro adulto (Tinción con beta galactosidasa) Figura 9 Actividad del NF-kB y supervivencia neuronal Modificado de Bhakar et al. Constitutive Nuclear Factor-kB Activity Is Required for Central Neuron Survival. J. Neurosci 2002, 22(19):6466- 6475. está involucrada en la muerte neuronal y en la patogénesis de varias enfermedades neurodegenerativas. Este efecto dual y contradictorio del NF-kB se explica por la evidencia de actividad del NF-kB en los astrocitos y la microglía, los dos tipos de células que en el SNC representan al sistema inmune, resultando en la producción de mediadores proinflamatorios (TNF-alfa, IL-1, IL-6 y otras citoquinas y quimoquinas) que se activan en respuesta a la isquemia cerebral, la infección y en una variedad de condiciones neurodegenerativas y neuroinflamatorias. (38, 39) Figura 9 Se está investigando sobre la posible utilización de fármacos moduladores de este factor de transcripción en el tratamiento de las memorias traumáticas, los trastornos del ánimo y la declinación cognitiva. (40) Conclusiones El factor de transcripción NF-kappa B, descubierto en 1986 en los linfocitos B, cumple importantes funciones en el desarrollo y en la vida adulta en el SNC, siendo necesario para la supervivencia neuronal. Se ha comprobado su participación en los procesos de aprendizaje y memoria; en los que también interviene el más conocido y estudiado factor de Transcripción CREB (Proteína de unión al Elemento Respondiente al AMP cíclico). Ambos son necesarios para la síntesis proteica en dichos procesos. Modificado de B. Kaltschmidt, D. Widera and C.Kaltschmidt. Signaling vía NF-kB in the Nervous System. Biochemica et Byophysica Acta 1745- 2005, 287-299. Asimismo, su rol es relevante en la neurogénesis, en la formación de nuevos circuitos y en la plasticidad sináptica del giro dentado, donde funciona como un crucial regulador de su homeostasis. Su activación excesiva resulta en acciones patógenas, como las comprobadas en la depresión y en las enfermedades neurodegenerativas, donde participaría en la activación de la neuroglia. Se estudió el funcionamiento del NF-kB en un modelo animal de depresión, comprobándose que el incremento de su actividad determina el aumento de la IL-6 proinflamatoria, y la alteración de las proteínas del gen clock, que afectan al ciclo circadiano. La investigación de fármacos moduladores de este factor de transcripción podría ser de utilidad en el tratamiento de las memorias traumáticas, los trastornos del ánimo y la declinación cognitiva. Referencias bibliográficas 1) Luke a.J. O’Neill and Christian Kaltschmidt. NF-kB: a crucial transcription factor for glial and neuronal cell function. Trends Neurosci. (1997) 20, 252-258. 2) Mollie K Meffert and David Baltimore. Physiological functions for brain NF-kB. Trends in Neurosciences Vol 28 Nº 1 January 2005;28 (1):37-43. 3) Humberto Gutiérrez, Valerie A. Hale, Xavier Dolcet and Alun Davies. NF-kB signaling regulates the growth of neural processes in the developing PNS ans CNS. Published by The Company of Biologists 2005 Development 132, 1713-1726. 4) Nickols JC, Valentine W, Kanwal S, Carter BD. Activation of the transcription factor NFkappaB in Schwann cells is required for peripheral myelin formation. Nat. Neurosci 2003 Feb;6(2):161-7. 5) Arturo Romano, Ramiro Freudenthal, Emiliano Merlo and Aryeh Routtenberg. Review article: Evolutionarily-conserved role of the NFkB transcription factor in neural plasticity and memory. European Journal of Neuroscience, 2006. vol 24, pp 1507-1516. 6) Francisco J. Monje, Maureen Cabatic, Isabella Divisch, Eun-Jung Kim, Kurt R. Herkner, Bernd R. Binder and Daniela D. Pollak. Constant Darkness Induces IL-6-Dependent Depression-Like Behavior trough the NF-kB Signaling Pathway. The Journal of Neuroscience, June 22, 2011 – 31 (25): 9075- 9083. 7) Asha L. Bhakar, Laura-Lee Tannis, Crhistine Zeindler, María Pia Russo, Christian Jobin, David S. Park, Sandra MacPherson, and Philip A. Barker. Constitutive Nuclear Factor-kB Activity Is Required for Central Neuron Survival. 24 // EDITORIAL SCIENS