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Psicofarmacología 84

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dr. Rafael Groisman

Dr. Rafael Groisman FIGURA 3 Translocación cromosómica 1 - 11 FIGURA 4 La Figura 4 muestra el árbol genealógico de la familia en la que se realizó el hallazgo de DISC1, y la afectación de sus miembros. En los estudios subsiguientes, se pudo verificar que la translocación en el cromosoma 1 trunca al gen DISC1, lo que lleva a una disminución del 50 % de la expresión del transcripto y la proteína DISC1. Además, la haploinsuficiencia de DISC1 parece ser el mecanismo central por el cual la translocación incrementa el riesgo de enfermedad. Resulta de utilidad recordar que se denomina haploinsuficiencia a la condición en la cual la proteína producida por una sola copia de un gen normal, no es suficiente para garantizar una función normal. Posteriormente, el gen DISC1 (Disrupted in Schizophrenia-1), en estudios de evidencia genética independientes, ha comenzado a ser considerado como un importante factor de susceptibilidad para esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión recurrente, lo que fue estudiado en poblaciones de Finlandia, Taiwan, Norteamérica, Islandia, China, Gran Bretaña y amplias poblaciones europeas, incluyendo España e Italia (ver luego). Actualmente, son numerosos los estudios -algunos de ellos de valor epidemiológico-, que investigan tanto la función de este gen como la de la proteína que este gen codifica, y sus alteraciones. En lo que sigue, el lector encontrará referencias a algunos trabajos, más cercanos a nuestros días, que hacen foco en diversos aspectos (cognición, afectividad, proliferación hipocampal, etc.), cuya perturbación parece estar relacionada con alteraciones del gen DISC1 y la proteína que este gen codifica. Los artículos a los que se hace referencia están ordenados cronológicamente, y no en función de los aspectos estudiados. La intención de la inclusión de estas referencias es que el lector perciba que el interés sobre este gen y sus alteraciones se ha incrementado en los últimos años, y que las investigaciones se han realizado en diferentes niveles (anatómico, fisiológico, clínico, epidemiológico, etc.). Los trabajos de Di Giorgio y colaboradores, en 2008, estudian la asociación del polimorfismo SerCys Disc1 con la formación de sustancia gris hipocampal humana y su funcionamiento durante la formación de memorias. Los autores señalan que los hallazgos de sus investigaciones avalan que el polimorfismo Ser (704) Cys Disc1 es fisiológicamente relevante. Además, esto refuerza la hipótesis de que la variación genética de DISC1 puede afectar el riesgo para esquizofrenia a través de la modificación de la estructura y función de la corteza hipocampal. Pero también algunas perturbaciones en la afectividad podrían estar vinculadas con alteraciones de DISC1. En efecto, las investigaciones de Tomppo y colaboradores, en Finlandia (2009), dan Modificado de Blackwood y col. 2001. cuenta de que variantes de DISC1 afectan el nivel de anhedonia (dificultad para experimentar placer, lo que es un rasgo afectivo) en la interacción social, lo que se podría relacionar estrechamente con la esquizofrenia. Los autores proponen que DISC1 no debería ser visto como un elemento importante sólo en algunos casos clínicos, sino como un factor favorecedor de la tendencia a la psicosis en la población general. En este sentido, el grupo de Schumacher (2009), en un estudio en grandes poblaciones europeas, señala que existen varios sitios de fractura de la translocación en el cromosoma 1 para el DISC1. De acuerdo con las investigaciones de estos autores, se trata de un gen grande que se presenta con múltiples isoformas. Identificaron un intervalo de riesgo en el intron 9 en una población centro europea, y un intervalo de riesgo en el intron 4- 6 en otra muestra europea, más heterogénea, pero mucho más numerosa. En la opinión de Schumacher y col., futuras investigaciones deberían identificar otras variantes de DISC1, en ambos loci cromosómicos, lo que eventualmente podría aportar valiosa información respecto de la etiopatogenia de la esquizofrenia. Como se señaló anteriormente, alteraciones de DISC1 estarían vinculadas con varios trastornos mentales. El grupo de Zheng, en Beijing (2011), lleva adelante una investigación que, de acuerdo con los autores, demuestra una asociación positiva de DISC1 con el autismo en una población china. Sus resultados proveen evidencia de que DISC1 podría también estar involucrado en la etiología del autismo. Nuevamente el grupo de Tomppo, pero en 2012 y en una amplia población finlandesa, identifica, en estudios de asociación genómica amplia, 8 genes relacionados con la tendencia a la psicosis, que se vinculan predominantemente con la vía de DISC1. Esto fortalece, de acuerdo con los autores, la evidencia del rol de la red de este gen en la etiología de la enfermedad mental. En 2013, el grupo de Costas en Santiago de Compostela, España, evaluó 5100 polimorfismos de nucleótido único (SNP) en 476 pacientes esquizofrénicos españoles. Los investigadores detectaron una sobreexpresión de DISC1 y de las proteínas con las que interactúa, lo que resultó indicativo del rol que este gen juega en el riesgo a desarrollar esquizofrenia. Una revisión de la bibliografía nos permite, entre otros aspectos, observar una evolución de los objetivos de las investigaciones, desde las primeras, que pusieron el acento en el hallazgo de la 26 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 14:84, Febrero 2014 translocación cromosómica y el grado de afectación en la mencionada familia escocesa, hasta los más contemporáneos, que ponen el foco en la importancia de la proteína DISC1 -en interacción con otras proteínas-, para la ejecución de múltiples funciones. FIGURA 5 El locus DISC en las enfermedades psiquiátricas Estructura, ubicación y funciones de la proteína DISC1 La Figura 5 (modificado de Chubb y colaboradores, 2007), ilustra la estructura propuesta para la proteína DISC1. La presencia de múltiples dominios coiled-coil (espiral-espiralados) es lo que permite la interacción de la proteína Disc-1 con múltiples proteínas asociadas. Los mismos autores nos presentan, en la Figura 6 (modificado de Chubb y col. 2007), las áreas de ubicación predominante de la proteína DISC1 en el cerebro, y las implicancias funcionales de su alteración. La Figura 6 muestra fallas en dominios conductuales y cognitivos que se han reportado asociados con variantes DISC1 en humanos y ratones, que son representativas de endofenotipos de enfermedades psiquiátricas mayores. Estas fallas parecen deberse a la amplia expresión de DISC1 en numerosas regiones cerebrales. Por su parte, la Figura 7, ilustra la ubicación subcelular de la proteína DISC1, y la relación con otras proteínas de importante función. Respecto de la señalización por AMPc, una investigación de Millar y col. (2005), señala que PDE4B y DISC1 son compañeros (partners) de unión (binding), siendo esta asociación molecular quizás crucial en la etiología de varias enfermedades psiquiátricas, como esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión recurrente. La fijación de la PDE4B al DISC1 es altamente dinámica y la upregulation del cAMP causa una disociación (PKA-dependiente) del PDE4B del DISC1, así como una concomitante fosforilación y activación de la PDE4B. La hipótesis es que la proteína DISC1 fija PDE4B no fosforilada de baja actividad metabólica mientras que la up-regulation de cAMP libera una forma de PDE4B altamente PKA-fosforilada de alta actividad metabólica. Millar especula que DISC1 actúa como andamiaje molecular, formando un complejo con PDE4B en compartimientos celulares específicos, secuestrándola en forma de baja actividad hasta que se la necesita para silenciar la señalización por cAMP. DISC1 y migración neuronal en el hipocampo El hipocampo tiene una estructura altamente ordenada y está compuesto por diferentes capas. La migración neuronal es una parte esencial del proceso de formación de las capas porque las neuronas son, en principio, generadas cerca de los ventrículos y deben migrar para arribar a sus locaciones definitivas durante el desarrollo cerebral. Se considera que una alteración en el desarrollo cerebral subyace en la etiología de algunos trastornos psiquiátricos. Consistente con esta idea, numerosos factores de riesgo genéticos juegan roles críticos durante el desarrollo cerebral. Por ejemplo, DISC 1 (Disrupted in Schizophrenia 1) es un factor de riesgo genético para trastornos psiquiátricos mayores y juega varios roles durante el neurodesarrollo. Para examinar el rol del DISC 1 en el desarrollo hipocampal, Tomita y col. (2011) suprimieron la expresión del DISC 1 en la región CA 1 del hipocampo del ratón en desarrollo utilizando tecnología de interferencia de ARN (RNAi) y un sistema de electroporación in utero. (Un electroporador permeabiliza las membranas celulares permitiendo que el ADN ingrese al interior de las células). La técnica de transfección génica mediante vectores virales FIGURA 7 Ubicación subcelular de DISC1 Modificado de J E Chubb, N J Bradshaw, D C Soares, D J Porteous y J K Millar 2007. A nivel subcelular DISC1 se expresa en numerosas ubicaciones incluyendo el centrosoma, las mitocondrias y los conos de crecimiento neuríticos, donde se ha demostrado su interacción con varias proteínas importantes para la migración neuronal, la elongación axonal y la señalización por cAMP. Modificado de J E Chubb, N J Bradshaw, D C Soares, D J Porteous y J K Millar 2007. FIGURA 6 Expresión de DISC1 y fenotipos cognitivos y conductuales EDITORIAL SCIENS // 27

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