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Psicofarmacología 85

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Psicofarmacología 14:85, Abril 2014 FIGURA 8 Modificado de Bartlett TE, Wang YT. 2013 BDNF pueden determinar la dominancia de LTD sobre LTP. Estudios realizados por Yeh en 2011, demuestran que el estrés prenatal conduce a elevados niveles de por-BDNF postnatal, con aumento de LTD e inhibición de LTP (Yeh y col., 2012). La evidencia acumulada en años recientes demuestra los efectos opuestos del BDNF y el pro-BDNF en términos de supervivencia neuronal y plasticidad sináptica (Lu y col., 2005; Woo y col. 2005). Calcio calmodulina quinasa II (CAMKII) en LTP y supervivencia neuronal El rol clave del Ca2+ durante la LTP está determinado por la activación de la CAMKII, una holoenzima que a su vez puede autofosforilarse y producir entrada de Ca2+ en un estado activo autónomo e independiente, el cual es necesario para la inducción de la LTP (4). Esta actividad autónoma de la CAMKII persiste por un tiempo breve luego de la inducción. El extremo C-terminal de la subunidad GluN2B facilita la formación del estado autónomo de la CAMKII. En el dominio extrasináptico, la consolidación de la CAMKII autónoma por altos niveles de activación de GluN2B, puede ser la vía hacia la excitotoxicidad (Cull-Candy y Leszliewicz, 2004). Actividad sináptica versus extrasináptica de los RNMDA – Sus implicancias en la clínica. Observaciones en la enfermedad de Huntington Aunque la enfermedad de Hungtinton es una severa patología neurodegenerativa de causa genética para la cual actualmente no existe cura, recientes estudios demuestran en modelos animales de la enfermedad y en humanos que existen déficits cognitivos tempranos, varios años antes de la aparición de síntomas neurológicos. Los nuevos descubrimientos sobre los mecanismos que subyacen a la temprana disfunción neuronal incluyen: elevada señalización extrasináptica RNMDA, reducida conectividad sináptica y pérdida de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Las alteraciones en el balance entre la actividad sináptica y extrasináptica de los receptores NMDA se observan también en la isquemia aguda, y podrían ser un mecanismo común en otras enfermedades neurodegenerativas (Hardingham y Bading, 2010). El mayor conocimiento de la disfunción celular y molecular en el desarrollo de la enfermedad, alienta la esperanza de futuros avances que permitan la posibilidad de tratamiento. La enfermedad de Huntington está causada por una mutación del gen IT15, que codifica a la proteína huntingtina (htt), en el brazo corto del Cr4 p16.3. Se trata de una mutación “inestable”, que puede agravarse en sucesivas generaciones. La transmisión es genética autosómica dominante, de penetrancia completa. La prevalencia es muy baja. Se produce en el gen una mayor repetición y expansión del triplete de bases CAG (citosina-adenina-guanina): 37 repeticiones o más conducen a la enfermedad, siendo ésta más grave y de inicio más temprano cuanto mayor es el número de repeticiones del triplete. También es mayor la gravedad cuando el transmisor es el padre. Además de los síntomas motores y cognitivos, suelen presentarse cambios en la personalidad, trastornos afectivos, psicosis y alto riesgo de suicidio. Evoluciona hacia una demencia subcortical. La muerte se produce de 15 a 17 años después del comienzo de la enfermedad (Gershanik, 2002). Los severos síntomas y déficits motores que caracterizan a la enfermedad están relacionados con la degeneración en el estriado, con especial pérdida de las neuronas medianas espinosas GABAérgicas (MSN), las que serían exquisitamente vulnerables a la excitotoxicidad y al estrés metabólico. En dichas neuronas hay un predominio de receptores NMDA extrasinápticos, con presencia de la subunidad NR2B. Con varios años de anterioridad a los síntomas motores se presentan déficits cognitivos, de memoria y aprendizaje, producidos por alteraciones en la producción de LTP en el hipocampo. Estas alteraciones pueden observarse claramente FIGURA 9 Evolución de la enfermedad Modificado de: Milnerwood AJ and Raymond LA. 2010. EDITORIAL SCIENS // 27

Dra. Olga Bondolfi en el gráfico de la figura 9, donde se muestra que las manifestaciones clínicas de la enfermedad aparecen cuando se ha perdido el 50 % del volumen estriatal, o sea, 10 a 20 años después del inicio de los déficits sensoriales y cognitivos (Milnerwood y Raymond, 2010). Describiremos las funciones de la huntingtina normal (Htt), cuyas alteraciones conducen a las manifestaciones de la enfermedad: 1) es esencial para el desarrollo embrionario; 2) es antiapoptótica; 3) controla la producción de BDNF por aumento de la transcripción del gen (la mayor parte del BDNF estriatal es producido en la corteza y llevado a las neuronas estriatales por aferentes cortico-estriatales); 4) regula el transporte axonal y el de las vesículas de BDNF; 5) participa en la actividad pre y post sináptica, interactuando con proteínas del citoesqueleto y vesiculares, vinculadas a la exo y endocitosis (Zuccato y col., 2010). Estructura de la huntingtina Es una proteína que contiene 3.144 aminoácidos, con una masa de 348 kDa. Tales dimensiones se observan en proteínas complejas. Presenta largas superficies de adhesión, disponibles para el contacto con otras proteínas, y varios dominios HEAT, formados por 40 aminoácidos, que funcionan como un módulo adaptador para la interacción con otras proteínas y que organizan una estructura en tres dimensiones adecuada para los contactos intra e intermoleculares, denominada alpha-rod (Figura 10, sección A). En la sección B de la figura 10, se muestra el N-terminal del Exón 1 del gen de la Htt, con los 17 aminoácidos de la cola, seguidos del sector Q (n) que indica el tracto de poliglutamina y muestra la correlación entre la cantidad de repeticiones y la severidad de la enfermedad (Giacomello y col., 2011). Patogénesis de la enfermedad de Huntington Investigaciones sobre la fisiopatología sináptica temprana y tardía de la enfermedad de Huntington, en humanos y en modelos transgénicos en ratones, han demostrado una disfunción neuronal mucho tiempo antes del comienzo de los clásicos indicadores de la enfermedad. En la figura 11 se pueden observar las distintas alteraciones que tienen lugar en la neurona: La mutación de la huntingtina causa cambios conformacionales de la proteína, que es clivada por proteasas en el citoplasma. En un intento de eliminar la huntingtina tóxica sus fragmentos son ubiquitinizados y degradados por el proteasoma, aún cuando este mecanismo puede resultar insuficiente en la enfermedad de Huntington. La inducción de la actividad del proteasoma, así como la autofagia, protegen de la Htt mutante (A). Los fragmentos NH2 terminales conteniendo el Poli Q son acumulados en el citoplasma e interactúan con varias proteínas (B) causando alteraciones en la señal de Ca2+ (C) y en la homeostasis, así como disfunción mitocondrial (D). Los fragmentos NH2 terminal de la Htt mutante se translocan al núcleo, dificultando la transcripción de genes o formando inclusiones intranucleares (E). La mutación de la Htt altera también el transporte vesicular (F) (50). Los mecanismos que subyacen a la temprana disfunción neuronal, como la elevada señalización NMDA extrasináptica, la reducción de la conectividad sináptica y la pérdida de BDNF, sugieren la necesidad de intervenciones farmacológicas tempranas que puedan revertir o enlentecer el desarrollo de la enfermedad. Los receptores extrasinápticos que contienen a la subunidad NR2B ofrecen un blanco específico, pero el desarrollo de antagonistas presenta aún dificultades (Milnerwood y Raymond, 2010). En investigaciones realizadas con modelos murinos de neurodegeneración, que evidencian aumento del Glu NR2B extrasináptico y reducción de la activación de CREB en el estriado, se utilizó el bloqueo con bajas dosis de memantine, un antagonista no competitivo, comprobándose activación del CREB y reversión de los déficits de aprendizaje motor (Milnerwood y Raymond, 2010). También se observó en modelos de ratones transgénicos y en pacientes, la reducción de los niveles de BDNF y de su recep- FIGURA 10 Estructura de la huntingtina Modificado de Giacomello M, Hudec R, Lopreiato R. 2010 28 // EDITORIAL SCIENS

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