Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.
Psicofarmacología 14:86, Junio 2014 Es importante señalar que el apego es un proceso de interacción entre el niño y el cuidador. Recién a los tres años, los niños pueden tolerar en mayor medida la ausencia temporal de la madre y comienzan a jugar con otros niños (Bowlby, 1998). Luego de los tres años el niño adquiere mayor seguridad en figuras subsidiarias de apego en ambientes extraños, bajo la condición esencial de que sienta que puede retomar el vínculo con la madre en un breve plazo y debe poder localizarla. Estas observaciones de Bowlby (1998) y otros (Fonagy 1998, Nolte y col., 2001), conducen a pensar el apego en términos de sistemas conductuales que se activan (cuando comienza a registrase la necesidad de seguridad), hiperactivan (conductas que señalan desesperadamente el anhelo de contacto físico por el estado de tensión en aumento) o se desactivan (cuando el niño se resigna a las fallas del objeto que brinda cuidado y tiende a retraerse emocionalmente como alternativa final para poder sobrevivir). Los investigadores, consideran que el apego es un proceso aparentemente universal presente en todas las culturas (Panksepp y Biven, 2012). Actualmente se conceptualiza al apego desde la investigación neurobiológica bajo el concepto amplio del cerebro social (Adolphs, 2003). El rol de los neuropéptidos en el procesamiento de las conductas de apego La oxitocina (OXY) y la arginina vasopresina (AVP) son nonapéptidos que difieren solamente en dos aminoácidos y provienen de un gen separado que deriva de un gen duplicado ancestral común. Resultan dos péptidos ampliamente presentes en la escala animal y que se han conservado a lo largo de la evolución. Se sintetizan sobre el nivel hipotalámico en neuronas largas del núcleo paraventrciular y supraquiasmático, estas neuronas magnocelulares proyectan a la neurohipófisis, los péptidos se almacenan allí y son secretados a la circulación general. OXY y AVP tienen importantes funciones reguladoras de la contracción uterina, la eyección de leche durante la lactancia, conservación de agua y sodio y regulación de la tensión arterial respectivamente. No obstante, ambas tienen funciones locales dentro del SNC y las neuronas que las producen proyectan hacia áreas importantes que regulan las emociones y las conductas como núcleos de la amígdala, área septal, hipocampo, sistema olfatorio, corteza prefrontal (CPF), corteza entorinal, núcleo de la estría terminal y regiones de regulación autonómica. OXY y AVP participan tanto de procesos de transmisión sináptica y en transmisión volumétrica mediante difusión hacia regiones cercanas o hacia regiones más alejadas vía el fluido extracelular. Los estudios de microdiálisis señalan que los estímulos sociales incluyendo la conducta sexual y el estrés liberan OXY y AVP no solo a nivel local, amígdala, hipocampo y área septal lateral. El rol de la OXY como mediador de conductas prosociales, tiene un claro ejemplo en la inducción de conductas maternantes observadas en roedores que se supone ocurren por la acción de OXY en la región olfatoria. De hecho los estrógenos producen regulación ascendente de ciertos subtipos de receptores a OXY, facilita la liberación de OXY y la interacción con receptores en la amígdala. Respecto de la respuesta emocional relacionada con ansiedad y temor frente al reconocimiento social, AVP y OXY parecen tener efectos contrapuestos, OXY ejerce acción ansiolítica y antidepresiva, mientras que AVP promueve ansiedad, depresión y respuesta al estrés. Los efectos ansiogénicos de AVP ocurrirían por la acción sobre receptores AVP tipo V1 en regiones de la amígdala que tienen importantes conexiones autonómicas, endocrinas y motoras relacionadas con la respuesta de miedo, mientras que la OXY actuando a través de receptores GABA (ácido gammaaminobutírico) promueven una señal inhibitoria sobre otros núcleos amigdalinos. Los estudios farmacológicos y conductuales, indican que la administración intranasal de OXY incrementa la motivación para involucrarse en contactos sociales, ya que mejora las señales sociales mediante el reconocimiento de la expresión facial. Los estudios realizados confirman la actividad de OXY en las relaciones en las cuales está involucrada la confianza social, la empatía y las conductas sociales de cooperación. Ciertos efectos sociales de AVP, también parecen contribuir a la cooperación social y el reconocimiento de claves sociales para establecer relaciones, pero existen diferencias fundamentales en OXY y AVP en la respuesta a las situaciones de estrés social, la AVP incrementa las conductas agresivas en respuesta a estímulos sociales, mientras como se mencionó más arriba OXY favorece en general las conductas sociales (Meyer-Lindenberg y col., 2011; Pankseep y Biven, 2012; Young, 2009). Circuitos emocionales básicos y su relación con las conductas de apego. Ejecución de patrones conductuales Panksepp y Biven (2012) comprobaron en animales de experimentación la existencia de siete sistemas básicos de procesamiento de las emociones de origen subcortical: 1) el sistema de búsqueda (seeking system); 2) el sistema de distres por separación (pánico); 3) el sistema de deseo sexual; 4) el sistema que media la conducta maternante; 5) el sistema de juego (play system); 6) el sistema de agresión defensiva, y 7) el sistema de miedo que interviene en conductas de tipo lucha/huida frente a un peligro. Panksepp considera que al menos seis de ellos se encuentran involucrados con las conductas de apego (sistemas 1, 2, 4, 5 y 7), se desprende como conclusión de la lectura de una de las últimas publicaciones de Panksepp ya citada, que el funcionamiento de dichos circuitos no procesaría adecuadamente las emociones y conductas en perpetradores de traumas hacia otras personas indefensas y que hipotéticamente las EATs alterarían el funcionamiento de los circuitos propios condicionando la base biológica de la transmisión no genética intergeneracional del trauma de apego. El sistema de búsqueda procesa la exploración del ambiente, conductas que tienen que ver con un estado motivacional y conductas dirigidas a un objetivo, por ej., buscar alimentos para las crías. Se encuentra genéticamente programado para responder en forma no condicionada a los estímulos que provienen de los desafíos de las circunstancias y adversidades de la vida (esta función lo vincula con hipótesis evolucionista). El circuito estimula o inhibe rutinas motoras que han probado ser adaptativas durante la historia evolutiva de la especie. El circuito permite que los animales de experimentación tengan un repertorio de conductas dirigidas a un objetivo y les permite mantener la motivación. Una de estas conductas fundamentales pueden ser aquellas relacionadas con la búsqueda del objeto de apego, por lo cual indirectamente el seeking system se relaciona con la formación de los primeros vínculos. El segundo sistema importante en este tema son los circuitos que procesan el distres de separación (pánico) en conjunto con los que procesan las vínculos de afiliación o vínculos sociales (amor afiliativo, sistema de conducta maternante), este sistema de distres, se pone en evidencia mediante el llanto frente a la separación o de la emisión de vocalizaciones frente a la ausencia del cuidador. Este sistema de procesamiento de afectos, se origina en la sustancia gris periacueductal (PAG por sus siglas en inglés) y proyecta rostralmente hacia el área preóptica, área septal, núcleo de la estría terminal (relacionado con núcleos amigdalinos) y corteza cingulada anterior (ACC) pasando por núcleos talámicos laterales. Se trata de un circuito que utiliza como neurotransmisor a los opioides que de acuerdo con Panksepp disminuyen la respuesta de llanto frente a la separación. La neurotransmisión mediante OXY resulta importante EDITORIAL SCIENS // 9
Dr. Diego Cohen también, Panksepp señala que la OXY resulta ser el agente más potente para disminuir el estrés de separación. El tercer sistema denominado sistema de deseo sexual (lust) y el cuarto sistema de cuidado maternal, se superponen de alguna manera con el circuito de alimentación y cuidado de las crías, ambos sistemas utilizan como neurotransmisores a la prolactina, OXY y endorfinas. La hipótesis evolutiva de Panksepp, sugiere que los sentimientos maternos emergen de sistemas más antiguos que mediaban antes solamente deseos sexuales. La impredictibilidad del cuidado materno y el compromiso del sistema de apego La fragmentación y la conducta de cuidado no predecible, azarosa o entrópica repercute en el cerebro en desarrollo con posibles consecuencias cognitivas y afectivas promoviendo el origen temprano de enfermedades neuropsiquiátricas que pueden manifestarse en la vida adulta (Baram y col., 2012). Esta impredictibilidad subyace tal vez a la mayoría de las EATs y por eso se la menciona en este apartado. Por sensibilidad materna en el cuidado, los autores citados más arriba, entienden la capacidad de la madre para percibir en forma precisa las señales provenientes del infante y la capacidad para responder hacia esas señales de forma rápida. La cualidad de la respuesta materna a dichas señales debe tener un grado de consistencia necesaria para satisfacer necesidades vitales de cuidado y supervivencia de la cría. Las investigaciones de Baram y col., las del grupo de Meaney (2005, 2007) y de Gross y Hen (2004) identifican las conductas maternantes de limpieza y lamido de las crías como las señales sensoriales más importantes para favorecer el desarrollo cerebral temprano. Los estudios de expresión del factor de regulación genética Fos demuestran que las mencionadas conductas maternas activan una red de circuitos neuronales que regulan la respuesta al estrés. Por cierto, los autores consideran que la firma molecular de las crías que reciben adecuado cuidado materno incluye: 1) una reducción sostenida de la secreción de CRF (por sus siglas en inglés corticotropine releasing factor) y su expresión génica correspondiente en neuronas del hipotálamo; 2) modificación de la metilación del gen para receptor a glucocorticoides en el hipocampo y mayor expresión consiguiente del receptor. En conjunto, estos cambios conducen a una respuesta más adaptada al estrés a lo largo de la vida. Estas ideas (señalan los autores) sientan las bases neurobiológicas que confirman las investigaciones de Bowlby acerca de las señales maternas como uno de los factores más importantes del ambiente que influyen en el desarrollo cerebral. El mecanismo central que consideran los autores es la respuesta adecuada al estrés inducida por la constancia y predictibilidad de los cuidados tempranos, estas conductas pueden atenuar la expresión de hormonas relacionadas con el procesamiento del estrés, reducir la respuesta al estrés y conferir resiliencia a la enfermedad depresiva en la vida adulta. Por el contrario la fragmentación y grado de azar de la conducta de cuidado determina menor grado de arborización sináptica en el hipocampo (área CA1) con el consiguiente riesgo de alteraciones cognitivas futuras. Ciertos procesos de desarrollo neuronal pueden verse influenciados incluso durante la vida intrauterina (Meaney y col., 2007), si bien no se conocen del todo estos procesos en el feto humano, se cree que podría ocurrir vía la percepción del ritmo de los latidos cardíacos maternos por parte del sistema sensorial del feto en desarrollo y por regulación hormonal o cambios en los patrones de respiración. Por otra parte, los estados de nutrición inadecuada por parte de la madre durante el embarazo (piénsese en madres que abusan de sustancias durante del embarazo o con antecedentes de trastornos de la alimentación) influyen en el feto en desarrollo condicionando las alteraciones futuras del eje hipotalámicopituitario-adrenal (HPA) mencionadas que impactan en el crecimiento y densidad del árbol dendrítico en hipocampo. En síntesis, los datos expuestos confirman que los patrones de cuidado materno basados en constancia, predicción y calidad del vínculo ejercen una influencia decisiva en el desarrollo de regiones cerebrales de procesamiento cognitivo y emocional al permitir una respuesta adaptada a situaciones de estrés futuras. Experiencias adversas tempranas: funcionamiento del eje HPA y carga alostática Las investigaciones pioneras de Hans Selye (1956) concluyeron con su propuesta del “síndrome de adaptación general”, una respuesta fisiológica repetida que se compone de tres fases: 1º reacción de alarma, mediada por cortisol y catecolaminas que tiende a la restauración del equilibrio; 2º resistencia (resiliencia), se mantiene la adaptación; 3º agotamiento si persiste el estresor o la adaptación fue muy prolongada. Previamente, Cannon (citado por McEwan, 2003) había llegado a la conclusión del principio de mantenimiento de un estado interno estable: homeostasis (basado en las investigaciones del fisiólogo francés C. Bernard). Se debe también a Selye la distinción entre un nivel de estrés aceptable y saludable, luego de un grado en el cual debido a la prolongación de la fase de agotamiento, el estrés se transforma en patología del cuerpo y de la mente, se alcanza el proceso que McEwan (2000, 2003) definió como carga alostática (véase más adelante). Para comprender estos procesos resulta necesario considerar brevemente la fisiología del sistema HPA. El eje HPA funciona y es regulado de la siguiente manera: las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN) cercanas al tercer ventrículo, liberan frente a cualquier tipo de estrés CRF y AVP, CRF facilita la liberación por parte de las células corticotropas de la hipófisis de ACTH (adrenocorticotropic hormone) esta última estimula la liberación de cortisol en humanos y otros primates y corticosterona en roedores (GC) por parte de la glándula suprarrenal que actúa sobre diversos órganos blancos, este circuito está sujeto a feedback positivo o negativo en toda su extensión desde la glándula suprarrenal tanto hacia el hipotálamo, pero puede extenderse al hipocampo y la CPF, donde se ha comprobado la existencia de receptores a MR y GC, luego existe un control descendente hipocamohipotalámo, CPF-hipotálamo. El sistema puede ser regulado en sentido positivo por parte de citoquinas proinflamatorias: interleuquina 1 (IL-1); IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNFalfa). A nivel intracelular el acceso de los GC a sus receptores se encuentra determinado por: 1) una globulina fijadora de corticosteroides (CBG), que se une a GC presente en la sangre y líquido intersticial; 2) 11-ϐ hidroxiesteroides dehidrogenasa (11ϐ HSD) que metaboliza cortisol cuando éste ingresa a la célula, y 3) la bomba multiresistente a drogas (MDR) que retira el cortisol de las células. Una vez que el cortisol activa su receptor intracelular, se disocia de este y actúa en el núcleo celular, traslocado al núcleo, el receptor activado tanto interactúa con factores de transcripción por ej. factor nuclear (NF) NF-ҝ ϐ, o se une en forma directa al ADN de manera de influenciar la transcripción génica y la formación de proteínas, incluido el inhibidor de NF-ҝ ϐun potente factor antiinflamatorio (en la figura 1 se presenta un esquema integrado de este proceso). La actividad del eje resulta esencial para comprender la regulación fisiológica de gran número de procesos en los cuales intervienen los GC pero también en el procesamiento del estrés y estados asociados como la depresión, permite comprender cómo se desregula frente a situaciones traumáticas crónicas y da origen a enfermedades médicas asociadas al estrés como artritis reuma- 10 // EDITORIAL SCIENS
