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Psicofarmacología 87

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Psicofarmacología 14:87, Agosto 2014 discapacidad o una marca del estado de enfermedad, o ambos. En este trabajo, se discuten los avances recientes en la comprensión de la regulación epigenética por el estrés durante la vida temprana y la edad adulta en los circuitos límbico del cerebro, y cómo esos mecanismos podrían contribuir a la susceptibilidad frente a la capacidad de recuperación de los trastornos relacionados con el estrés y su reversión por tratamientos antidepresivos. Mecanismos epigenéticos • Metilación del ADN Las bases de citosina pueden modificarse covalentemente por metilación en la posición 5, generando un surco mayor en la hebra del ADN (Newell y col., 2000). En los mamíferos, por ejemplo 5-metilcitosina (5mC) predominantemente se produce en la secuencia palindrómica 5´-CpG-3´ y no interfiere con la unión normal de hidrógeno con bases de guanina complementarias. Aproximadamente el 3 % de todas las citosinas en el genoma humano están metiladas, y se requieren para la diferenciación celular, para la impronta genética, para la supresión de elementos repetitivos, y para la inactivación del cromosoma X (Bird, 2008). La distribución de las bases de CpG en el ADN de un mamífero es desigual, se produce en altas concentraciones en regiones selectas que se denominan islas CpG. Estas islas CpG presentan una homología de 50-60 % de los genes humanos (Wang, 2004). Aunque las citosinas metiladas pueden tanto prevenir y promover la unión de varias proteínas al ADN (59), la metilación de CpG en regiones promotoras se considera generalmente que reprimen la transcripción de un gen (ver Figura 2). La metilación del ADN es catalizada por metiltransferasas de ADN (DNMTs), una familia de enzimas que incluyen DNMT1, DNMT2, DNMT3a, y DNMT3b (Weber y col., 2007). Estas enzimas desempeñan papeles distintos: DNMT1 mantiene patrones de metilación durante la replicación del ADN, mientras que DNMT3a y DNMT3b parecen catalizar una metilación de novo a ADN previamente metilado de doble cadena (Kim y col., 2009). Las DNMTs pueden interactuar directamente con los factores de transcripción. En un estudio reciente, cerca de 80 factores de transcripción fueron encontrados que interactúan con DNMTs (Hervouet y col., 2009). Esta metilación permite dirigir a genes específicos la represión de la transcripción de genes a través de los complejos correpresores que pueden interferir con la maquinaria transcripcional o regular la estructura de la cromatina directamente (ver a continuación). Existen dominios de metilación en los lugares CpG llamados (MBDs) que son esenciales para el desarrollo normal y crecimiento; por ejemplo, la pérdida de función de las mutaciones de la proteína de unión a CpG MBD metil 2 (MeCP2) están asociados con el síndrome de Rett (Nan y col., 2007). Aunque originalmente se pensó que era una modificación estable, la metilación del ADN parece ser objeto de una regulación dinámica en el cerebro adulto (Millar y Sweatt, 2007). En las células eucariotas, el ADN está densamente empaquetado en la cromatina a través de interacciones con proteína y grandes complejos llamados nucleosomas. Un núcleo de nucleosoma está compuesto por un octámero que contiene cuatro dímeros de histonas, cada una de las histonas H2A, H2B, H3, y H4- envuelven 147 pb de ADN en aproximadamente dos vueltas helicoidales (36). Modificaciones postraduccionales de las histonas causan cambios en la compactación de la cromatina que se correlaciona con más abierto (eucromatina: transcripcionalmente permisiva) y cerrado (heterocromatina) estados transcripcionalmente represivos (Berger, 2007). Las colas N-terminales de las histonas están expuestas en la superficie del nucleosoma y exhiben múltiples modificaciones covalentes reversibles, que alteran la accesibilidad al ADN a la maquinaria transcripcional de una manera regulada (Figura 2). • Acetilación de histonas La acetilación de histonas, repele la carga positiva de los residuos de lisina en la cola de la histona, está asociada con la activación transcripcional. La activación de genes es probablemente debido a un debilitamiento de la interacción con la hebra del ADN que depende de la carga negativa de las lisinas (Cheung y col., 2000). En contraste, la falta de la acetilación de histonas se correlaciona con la represión de genes. Las histonas son acetiladas por la enzima histona acetiltransferasa (HAT), que utilizan acetil coenzima A como co-sustrato, y son desacetiladas por enzimas llamadas deacetilasas de histonas (HDAC). Las HAT comprenden una gran familia de proteínas y múltiples residuos de acetilación en lisina en las colas de H3 y H4. Las HDACs son compuestos formados por múltiples familias de proteínas divididos en tres clases. En el cerebro, las clases I y II parecen regular la desacetilación de histonas en la mayoría de los genes, mientras que las enzimas de la clase III (que comprende las proteínas sirtuinas) desacetilan numerosos sustratos nucleares y citoplasmáticos, además de las histonas y están implicados en numerosas funciones celulares (Nakahata y col., 2009). A diferencia de la clara correlación de acetilación de histonas con la activación transcripcional, la metilación de histonas puede estar asociada tanto con la activación transcripcional como con la represión, dependiendo del residuo modificado y en particular la cantidad de metilación (monometilado, dimetilado o trimetilado). Tanto los residuos de lisina como los de arginina pueden ser metilados por diversas histonas metiltransferasas (HMTs), que utilizan S-adenosilmetionina como co-sustrato. Los residuos de arginina metilados se convierten en citrulina por deaminasas, mientras que las lisinas están desmetilados por desmetilasas de lisina (Rice y Allis, 2001). A diferencia de la acetilación, la metilación no altera sustancialmente la carga de los residuos; sin embargo, puede cambiar dramáticamente el perfil estérico y las potenciales interacciones moleculares a través de la adición de mono, di, o tri grupos de metilo. Los ejemplos de los efectos bidirec- EDITORIAL SCIENS // 19

Dra. María Zorrilla Zubilete cionales de metilación de las histonas incluyen trimetilación de la lisina 4 de H3 (H3K4me3), que está asociado con la iniciación de la transcripción, y la trimetilación de lisinas 9 y 27 de H3 (H3K9me2 / 3 y H3K27me2 / 3), se asocian con la represión transcripcional (Maze y col., 2010). Múltiples modificaciones adicionales de colas de las histonas son conocidas, incluyendo la fosforilación, ubiquitinación, sumoilación, y ADP ribosilación. Por ejemplo, la fosforilación de la serina-10 de H3 se asocia con aumento de la transcripción de genes a través de un complejo mecanismo que implica el reclutamiento de HAT y la prevención de la actividad de HMT en la lisina 9 (Maze y col., 2010). La modificación de una histona también puede afectar a la posterior modificación de otras histonas en el nucleosoma, como la ubiquitinación de H2B que parece ser un requisito previo para la metilación H3K4 y la iniciación resultante de la transcripción (Sun y Allis, 2002). El nivel de complejidad en el número casi infinito de posibles combinaciones de diversas modificaciones en múltiples residuos de colas de las histonas, así como la introducción de variantes de subunidades de histonas, ha dado lugar a la propuesta de un "código" de histonas cuya "lectura" por diversos sistemas es esencial para la adecuada regulación de la expresión génica (Jenuwein y col., 2001). • RNAs no codificantes Muchos tipos de ARN no codificantes (ncRNAs) son bien conocidos, tales como ARN ribosomal (rRNA) y el ARN de transferencia (ARNt). Más recientemente se han descrito, muchos ncRNAs adicionales. Se dividen entre los largos (lncRNAs) y diversas variedades cortas, incluyendo microRNAs (miRNAs), pequeños RNAs nucleolares (snoRNAs), ARNs Piwique interactúan (piRNAs), y RNA de inicio de la transcripción (tiRNAs) (33). Los lncRNAs son generalmente más largos que 200 nucleótidos cada uno; que pueden empalmarse para formar estructuras secundarias funcionales y pueden actuar como precursores para varios sncRNAs (Qureshi y col., 2001). Aunque solo un pequeño número de lncRNAs funcionales se han caracterizado, se ha demostrado que participan en los programas de control de la expresión génica en todos los niveles. Los lncRNAs parecen funcionar a través de múltiples mecanismos epigenéticos y pueden modular el estado de los genes codificantes de proteínas a través de la remodelación de la cromatina en regiones específicas del genoma, regulando de este modo la estructura de la cromatina de una única región promotora, un grupo de genes, o un cromosoma entero. Los lncRNAs también pueden servir como potenciadores para regular la transcripción de genes (Nagano, 2011). Los miRNAs que son los sncRNAs mejor estudiados en el cerebro, son reguladores postranscripcionales que pueden unirse a secuencias complementarias de ARNm diana y dar lugar a la represión de traducción o a su degradación. Los miRNAs parecen tener la capacidad de puente con otros mecanismos epigenéticos para regular la plasticidad neuronal (Im y col., 2010). Además, los sncRNAs pueden influir en la regulación epigenética de la expresión génica. En caenorhabditis elegans, los ARN cortos de interferencia (siRNAs) y RNAi desencadenan silenciado génico a largo plazo de manera dominante hereditaria, con múltiples factores de remodelación de la cromatina que se requieren para el mantenimiento del estado de silencio (Djupedal, 2009). Regulación epigenética por estrés y tratamiento antidepresivo en la edad adulta Existe evidencia considerable que sugiere que la remodelación de la cromatina es un proceso dinámico que se produce durante toda la vida en muchos órganos incluyendo el cerebro (Meaney y col., 2005). Los patrones de metilación del ADN y acetilación de histonas pueden cambian gradualmente con el tiempo en los gemelos monocigóticos (Fraga y col., 2005). Esta fuerza no se produce al azar y podría representar el efecto del medio ambiente y la acumulación de la experiencia del individuo. Los procesos de remodelación de la cromatina son necesarios para el aprendizaje y la memoria, y la modificación epigenética aberrante puede dar lugar a deficiencias cognitivas (Peleg y col., 2010). Dentro de este contexto, un número creciente de estudios ha demostrado que la exposición al estrés promueve alteraciones en diversas marcas epigenéticas en particular, la acetilación de histonas y la metilación de ADN, así como la metilación en varias regiones límbicas del cerebro (Figuras 1 y 2). Además, la manipulación experimental de la maquinaria epigenética dentro de estas regiones controla potentemente los estados de ánimo y las respuestas al estrés y también los tratamientos antidepresivos. • Regulación de la metilación del ADN en adultos sometidos a estrés Dado que la metilación del ADN es una marca epigenética relativamente estable en células postmitóticas, es probable que participe en el cambio duradero de la expresión genética que subyace en el desarrollo de animalías inducidas por estrés. Recientes investigaciones muestran los cambios en los niveles de metilación CpG en los promotores de genes que están implicados en la reactividad del eje HPA y en el tratamiento antidepresivo. Síntomas similares a la depresión en un modelo de estrés crónico por derrota crónica social van acompañados de la regulación aumentada del factor liberador de corticotropina (CRF), aumento que no se observa en los ratones que son resistentes al estrés (Elliott y col., 2010). El CRF, que se expresa por las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN), controla la actividad del eje HPA, así como varias otras respuestas de estrés en el cerebro. La inducción por estrés del gen Crf está acompañada por una disminución en la metilación del ADN en su promotor. Un tratamiento crónico con imipramina es suficiente para reducir los niveles de RNA mensajero de CRF y la metilación en su promotor (Crf) solo en ratones socialmente derrotados. Una observación relacionada en un ratón knockout condi- 20 // EDITORIAL SCIENS

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