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Psicofarmacología 87

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Psicofarmacología 14:87, Agosto 2014 Tsankova y col., 2006), así como directamente en el Hipp (Covington y col., 2011), amígdala (Covington y col., 2011), y NAC (Covington y col., 2009; Golden y col. 2013), y promueven respuestas de comportamiento antidepresivos luego del estrés. En el NAc, los inhibidores de HDAC han demostrado que pueden normalizar la expresión de genes con perfiles similares a los que son tratados crónicamente con imipramina- y con los ratones control no estresados. El trabajo de Nasca y col. (2013) sugiere mecanismos similares de acción para ALC, mediante el cual se incrementó la acetilación de histonas y la normalización de BDNF o mGlu2 en el Hipp y PFC promoviendo resiliencia luego de un estrés crónico impredecible, en las ratas FSL. Curiosamente, los autores muestran que la normalización de la expresión del receptor mGlu2 a través de un mecanismo epigenético está funcionalmente relacionado con respuestas antidepresivas (Nasca y col. 2013); inhibidores de HDAC normalizan la expresión mGlu2 en ratas FSL y L-AC ha limitado la eficacia antidepresiva en ratones mGlu2 knockout. Estos hallazgos son muy interesantes; sin embargo, hay algunas preguntas importantes a considerar. Por ejemplo, en trabajos previos han demostrado que el aumento de BDNF en el hipocampo es antidepresivo (Shirayama y col., 2002), pero el aumento de BDNF en el sistema dopaminérgico mesolímbico es prodepresor (Berton y col., 2006). Finalmente, es importante señalar que L-AC es un agente de acetilación no específico y es claro en el presente trabajo si la acciones antidepresivas son únicamente resultado de acetilación de las proteínas nucleares, como la transcripción de factores y las histonas, o si que es en parte un resultado de la acetilación de otras proteínas fuera del núcleo (Figura 1). Por ejemplo, acetilación de los microtúbulos que pueden influir en la estabilidad del citoesqueleto neuronal (Sudo y Baas, 2010). Están bien establecido en modelos de depresión que existe una en hipocampo y en corteza prefrontal una desestabilización del citoesqueleto y una pérdida de sinapsis glutamatérgicas excitatorias (Christoffel y col., 2011). Por lo tanto, es tentador especular que L-AC puede intervenir en la estabilidad del citoesqueleto y en la sinapsis glutamatérgica en momentos de estrés o en individuos genéticamente predispuestos. La posibilidad de que la acetilación puede afectar procesos postranscripcionales en los trastornos de estrés no es completamente especulativo. Trabajos recientes han identificado un papel para la desacetilación de histonas, HDAC6, fuera del núcleo a través de sus acciones sobre la proteína de estrés térmico 90 (HSP90), una proteína chaperona importante para el procesamiento proteico (Espallergues y col., 2012). Aunque existen varios ejemplos que resaltan los diversos roles de la acetilación en la función de los sistemas neuronales, se deben profundizar los efectos de L-AC con una serie de objetivos no nucleares. El trabajo de Nasca y col. (2013) representa el tipo de investigación en ciencias básicas que puede ayudar a orientar el desarrollo de nuevos tratamientos para la depresión. La identificación de antidepresivos de acción rápida, se ha traducido en un nuevo desafío para la generación de terapias antidepresivas. Conclusiones La acetilación y metilación de histonas son importantes en numerosos procesos celulares. Recientemente han sido implicadas en varios desórdenes psiquiátricos. Las investigaciones epigenéticas prometen mejorar nuestra comprensión de los mecanismos por los cuales los individuos presentan muy variadas respuestas a los acontecimientos vitales adversos, tanto durante el desarrollo como en la edad adulta. Los modelos animales de trastornos relacionados con el estrés están empezando a revelar las modificaciones específicas en la cromatina que mantienen estables los patrones de la expresión génica y por lo tanto median la aberrante neuroplasticidad asociada con estos trastornos. Estudios equivalentes se han centrado en las modificaciones de la cromatina que contribuyen a respuestas antidepresivas. Existen diferentes tipos de mecanismos epigenéticos que han sido implicados, incluyendo los cambios con el estrés o inducida por los antidepresivos en el ADN como metilación, acetilación y metilación de histonas, y miRNAs. Sin embargo, las modificaciones examinadas hasta la fecha representan la punta del iceberg de la gama diversa y compleja de los mecanismos epigenéticos que probablemente estén implicados en el estrés y en la acción antidepresiva. Los mecanismos epigenéticos están regulados durante toda la vida en las neuronas, y durante los períodos de mayor sensibilidad al estrés, como la vida temprana, que son particularmente importantes. Aunque varios genes específicos han sido identificados como siendo regulados de forma permanente (por ejemplo, los recursos genéticos en el hipocampo, CRF y AVP en PVN), muchos otros genes probablemente también jueguen un papel en la vulnerabilidad al estrés. Por otra parte, además de alteraciones sostenidas en los niveles de mRNA en el estado estacionario de ciertos genes, el estrés en la vida temprana, probablemente, también modifique el potencial transcripcional de muchos genes adicionales a través de su estimulación epigenética o su desensibilización. La identificación de todos los genes que están regulados epigenéticamente por el estrés, y que son importantes para el control de la vulnerabilidad al estrés a través del ciclo de vida, por lo tanto, requerirá la superposición de varios niveles de análisis. Estos análisis incluyen todo el genoma desde analizar el ARN, su expresión junto con la de la metilación del ADN, modificaciones de las histonas, remodelación de la cromatina y factores de transcripción. Este tipo de trabajo requerirá también de la optimización de las herramientas bioinformáticas que permitan un análisis del conjunto enorme de datos involucrados. Esta tarea se complica aún más por el gran número de regiones del cerebro involucradas en relación al estrés. No solo cada región del cerebro que se ha investigado de forma independiente, como varios tipos de células neuronales y no neuronales distintas dentro de cada región tendrán que ser EDITORIAL SCIENS // 25

Dra. María Zorrilla Zubilete caracterizadas por separado. Por ejemplo, las modificaciones epigenéticas que ocurren en neuronas glutamatérgicas piramidales en la corteza prefrontal son probablemente muy diferentes de los que ocurren en varios subtipos diferentes de interneuronas GABAérgicas, astrocitos y oligodendrocitos. Afortunadamente, estamos viendo la aparición de herramientas que permiten la investigación específica del tipo celular, de las modificaciones de la cromatina en un tejido heterogéneo como el cerebro (203). Para una comprensión completa de los mecanismos epigenéticos de estrés y la acción antidepresiva, se debe hacer la transición a escala del genoma. Como se señaló anteriormente, la combinación de numerosas modificaciones de la cromatina (204) permitirá el trazado del epigenoma antidepresivo. Estos son solo algunos ejemplos de las nuevas líneas de investigación que potencialmente podrían revelar mecanismos fundamentalmente nuevos que controlen los fenómenos relacionados con el estrés. Por último, ha habido un interés, en las posibles aplicaciones terapéuticas de fármacos dirigidos a enzimas modificadores de la cromatina (211). Por ejemplo, los inhibidores de HDAC que ejercen respuestas de tipo antidepresivo potentes en diversos modelos animales. Si tales fármacos ofrecen posibilidades realistas para el descubrimiento de fármacos sigue siendo incierto, dado que la mayoría de las proteínas de modificación en la cromatina se expresan ampliamente en todo el cerebro y en los tejidos periféricos. Por otra parte, no hay duda de que la caracterización epigenética del estrés por diferentes modelos revelará una visión mucho más completa de la gama de proteínas y ncRNAs que median la patología inducida por el estrés, la reversión de la patología con un tratamiento antidepresivo y el desarrollo de dicha patología en individuos resistentes. Este conocimiento proporcionará por primera vez una guía general para los futuros esfuerzos de descubrimiento de fármacos. Es evidente que la modificación de histonas tiene un rol importante en la patofisiología de la depresión. Dependiendo de la región del cerebro y de la modificación de histonas involucrada se activará o reprimirá la expresión de genes asociados con su patofisiología. La gran expectativa es desarrollar estudios de genoma amplio que contribuyan al desarrollo de nuevos biomarcadores de la enfermedad y de esta forma contribuir a optimizar el tratamiento antidepresivo. Referencias bibliográficas • Andrus BM, Blizinsky K, Vedell PT, Dennis K, Shukla PK, et al. 2012. Gene expression patterns in the hippocampus and amygdala of endogenous depression and chronic stress models. Mol. Psychiatry 17:49–61. • Bale TL, Baram TZ, Brown AS, Goldstein JM, Insel TR, et al. 2010. Early life programming and neurodevelopmental disorders. Biol. Psychiatry 68:314–19. • Barhwal K, et al. (2009) Acetyl-L-carnitine (ALCAR) prevents hypobaric hypoxia-induced spatial memory impairment through extracellular related kinase-mediated nuclear factor erythroid 2-related factor 2 phosphorylation. Neuroscience 161(2):501–514. • Berger SL. 2007. The complex language of chromatin regulation during transcription. Nature 447:407–12. • Berman RM, et al. (2000) Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry 47(4):351–354. • Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, et al. 2006. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science 311:864–68. • Bird A. 2007. Perceptions of epigenetics. Nature 447:396–98. • Bird A. 2008. The methyl-CpG-binding protein MeCP2 and neurological disease. Biochem. Soc. Trans. 36:575–83. • Chahrour M, Jung SY, ShawC,ZhouX,Wong ST, et al. 2008. MeCP2, a key contributor to neurological disease, activates and represses transcription. Science 320:1224–29. • Champagne FA, Weaver IC, Diorio J, Dymov S, Szyf M, Meaney MJ. 2006. Maternal care associated with methylation of the estrogen receptor-α1b promoter and estrogen receptor-α expression in the medial preoptic area of female offspring. Endocrinology 147:2909–15. • Champagne FA. 2008. Epigenetic mechanisms and the transgenerational effects of maternal care. Front. Neuroendocrinol. 29:386–97. • Chertkow-Deutsher Y, Cohen H, Klein E, Ben- Shachar D. 2010. DNA methylation in vulnerability to post-traumatic stress in rats: evidence for the role of the post-synaptic density protein Dlgap2. Int. J. Neuropsychopharmacol. 13:347–59. • Cheung P, Allis CD, Sassone-Corsi P. 2000. Signaling to chromatin through histone modifications. Cell 103:263–71. • Christoffel DJ, Golden SA, Russo SJ (2011) Structural and synaptic plasticity in stress-related disorders. Rev Neurosci 22(5):535–549. • Chrousos GP. 2009. Stress and disorders of the stress system. Nat. Rev. Endocrinol. 5:374–81. • Covington HE III, Maze I, LaPlantQ, VialouV,Ohnishi Y, et al. 2009. Antidepressant actions of histone deacetylase inhibitors. J. 26 // EDITORIAL SCIENS

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