Psicofarmacología 90

Dra. María Silvana

Dra. María Silvana Gonçalves Borrega ción cognitiva. Goldman-Rakic han recopilado evidencia de que existe una relación en forma de U invertida entre la actividad DA en CPF y rendimiento de la memoria de trabajo. Esta relación refleja el efecto complejo de la activación de receptores D1 y D2 en neuronas Glu y GABA locales. El funcionamiento óptimo en CPF se logra con niveles intermedios de DA (zona clara en Figura 6) mediado por receptores D1 y D2. La función de la CPF se ve perjudicada en estados de hipodopaminérgia (por ejemplo: Parkinson o en animales viejos) e hiperdopaminérgia (por ejemplo: inducción psicótica por anfetaminas o en animales estresados). Hay una interacción sugerida entre el sistema endocannabinoide y el sistema dopaminérgico que puede ayudar a explicar los cambios en los riesgos asociados a los diferentes polimorfismos de la COMT. La exposición aguda de cannabinoides exógenos en ratas mostró una activación de los receptores DA en estriado, pero la exposición crónica resultó en una desensibilización de receptor CB 1 R y reducción de la DA en CPF que puede explicar el incremento del riesgo en sujetos sin evidente vulnerabilidad psicótica o particularmente con el alelo Met-Met (Henquet, 2006). La interacción entre el uso de cannabis y el genotipo val 158 met COMT ha mostrado tener incidencia en la edad de inicio de la EZQ (Pelayo-Teran y col., 2010). Estudios demuestran la interacción entre el cannabis, el polimorfismo Val 158 Met de la COMT y el primer episodio psicótico. Proponen que el cannabis podría tener un efecto modulador en el genotipo suprimiendo el efecto de retraso en la edad de comienzo de la psicosis que estos investigadores sugieren en el caso del alelo Met. La presencia del alelo Val COMT puede llevar a una disminución de la DA en CPF, que está asociada con la patogénesis de la psicosis y la producción de síntomas negativos (Pelayo-Teran y col., 2008a). En los últimos años, el grupo de O´Tuathaigh (2012) en Irlanda realizó estudios experimentales en roedores sobre la influencia de la inactivación de la COMT y su relación con la influencia de la inducción del cannabis en la expresión de fenotipos relacionados con EQZ. Observaron una interrelación entre la actividad de la COMT y los efectos psicoticomiméticos en roedores ante la exposición crónica al cannabis. Estos estudios experimentales confirmaron reportes anteriores realizados por el mismo equipo (O’tuathaigh y col., 2010) sobre la interacción de la COMT con el cannabis y su efecto en la expresión del endofenotipo de la EQZ. En el análisis de Dunevin (Caspi, 2005) se observa que el polimorfismo genético funcional de la COMT presenta un riesgo moderado de psicosis en los adolescentes consumidores de cannabis, y concluye diciendo que no se observa una asociación directa entre el polimorfismo funcional Val 158 Met y la psicosis. En contraste con este estudio, Costas (2011) en España, discute los resultados de ese estudio y sostiene que su estudio reporta evidencia a favor de la interacción del polimorfismo de la COMT y el cannabis y la susceptibilidad a la EZQ. Henquet (2006) estudia la interacción entre el genotipo de la COMT Val158Met, en relación al endofenotipo cognitivo y psicosis. Demostró de forma experimental como el Δ 9 –THC influenciaba en la propensión a la psicosis. Concluye diciendo que es poco probable que la variación de un solo gen sea el responsable de la sensibilidad diferencial al Δ 9 –THC en individuos con riesgo de psicosis (Henquet y col., 2008). Teniendo en cuenta que la COMT es de especial importancia en la CPF en las funciones ejecutivas y dado que la corteza continúa su neurodesarrollo durante la pubertad, se estudió (Barnett y col., 2008) el rol de la COMT en el funcionamiento cognitivo durante la pubertad. Llegaron a la conclusión de que en varones que ya habían entrado en la pubertad, con polimorfismos Met/Met tenían un CI 10 puntos más alto que aquellos portadores del polimorfismo Val/Val. Todos estos reportes son de suma importancia en lo que se refiere a psicosis y sistema endocannabinoide por diferentes razones: brinda sustento a la teoría del neurodesarrollo de la EZQ, en donde la genética y el ambiente interactúan en el cerebro incrementando el riesgo de patología y ofrece al neurodesarrollo un marco de referencia destacado donde el uso de cannabis incrementa el riesgo de psicosis. Hipofunción GABAérgica Estudios realizados en el tejido cerebral posmorten indican la alteración del GABA cortical describen disminución de la concentración de la GAD, enzima de síntesis del GABA y alteración de varios componentes presinápticos del sistema GABAérgico. Si bien existen seis clases diferentes de neuronas GABA, las alteraciones solo ocurren en las neuronas GABA de subtipo Basket y Candelabro. Ambos tipos de neuronas tienen una proteína fijadora de Ca +2 , la parvalbúmina, que realiza sinapsis en la región perisomática de las neuronas piramidales. Estas neuronas se disparan en alta frecuencia y hacen sinapsis en el segmento inicial del axón (IAS), tienen una función clave al controlar la frecuencia de disparo de las neuronas piramidales y son las responsables de las oscilaciones (30-100 Hz). Teniendo en cuenta que el código neural está organizado por oscilaciones y dado que son fundamentales para la comunicación entre estructuras cerebrales, las anormalidades del ritmo pueden interferir en los procesos cognitivos (Zieher-Brió, 2009). No habría una disminución en la cantidad de neuronas sino que los cambios sucederían en la concentración de proteínas particulares: la parvalbúmina y GAD 67. Estos cambios se observan en muchas regiones corticales y en el hipocampo, sobre todo en la región CA2/3 y en el striatum oriens de la región CA1. Como consecuencia de la menor síntesis y liberación de GABA se producen cambios moleculares postsinápticos como una up-regulation de receptores GABA A . Esto se corrobora en pacientes EQZ por medio de una resonancia magnética espectroscópica RMNs, mientras que el déficit inhibitorio se constata por medio de la estimulación magnética transcraneal (Papaleo, 2011). Hipofunción NMDA La hipofunción NMDA en la EZQ reemplaza a la hipótesis llamada hipoglutamatérgica ya que el neurotransmisor no disminuye en su liberación, sino que los receptores NMDA son los que generan la hipofunción. Esta hipótesis se basa en los efectos antagonistas de la fenilciclidina y ketamina sobre los receptores NMDA que reproducen los síntomas positivos, negativos y cognitivos de la EQZ. Los receptores NMDA de las proyecciones cortico encefálicas podrían ser hipoactivos, a 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 15:90, Febrero 2015 este nivel actúan a través de neuronas gabaérgicas resultando en una “desinhibición” que se manifiesta como hiperactividad dopaminérgica mesolímbica con aparición de sintomatología positiva. A nivel mesocortical actúa como acelerador dopaminérgico explicando de esta manera la aparición de síntomas negativos afectivos y cognitivos (Papaleo, 2011). Se ha hipotetizado que la alteración glutamatérgica podría servir de nexo entre los distintos modelos etiopatogénicos, como la teoría dopaminérgica, el neurodesarrollo; la plasticidad sináptica y la hipótesis degenerativa. Alteraciones neurobiológicas por consumo de cannabis y síntomas psicóticos Los receptores CB 1 R son predominantemente presinápticos y están localizados en los axones y terminales nerviosas. Los CB1R son abundantes en el hipocampo en las terminales CCK (colecistoquinina) de interneuronas Basket GABAérgicas (Katona y col., 1999-2000) y también en giro dentado; y se localizan en menor cantidad en células piramidales glutamatérgicas (Eggan y Lewis, 2007). El efecto primario de los endocannabinoides es la modulación de la liberación de neurotransmisores por medio de la activación de receptores presinápticos CB 1 R, lo que sería un probable mecanismo a través del cual los cannabinoides pueden intervenir en la modulación de la neurotransmisión que se encuentra involucrada en la patofisiología de la EQZ pudiendo inducir síntomas positivos, negativos y cognitivos. Estos efectos se deberían a la interacción con los diferentes sistemas de neurotransmisión: dopaminérgica, glutamatérgica y GABAérgica. Hay evidencia que sugiere una interacción entre el CB 1 R y el sistema DA (Gadner 2005) (Laviolette y Grace, 2006). Los receptores CB 1 R y los DA2 son co-expesados en distintas regiones del cerebro y habría una transducción convergente en esas regiones (Berghuis y col., 2005). El efecto de la activación de CB 1 R daría un aumento de la DA en la vía mesolímbica y esto podría dar una explicación a la producción de los síntomas positivos como consecuencia del uso del Δ 9 –THC. Los cannabinoides han mostrado actividad de disparo de neuronas mesolímbicas (Gadner, 2005) (Frenchy col., 1997) (Gessa y col., 1998) e inducen la liberación de DA en el estriado (Fadda y col., 2006) en animales. El aumento de liberación de DA estriatal en pacientes EQZ se correlaciona con la gravedad de los síntomas psicóticos (Laruelle y col., 1996). La activación de los receptores CB 1 R en CPF pueden ser responsables del mecanismo que podría inducir los déficits cognitivos y síntomas negativos de los cannabinoides. El Δ 9 –THC administrado por vía sistémica ha demostrado que modula la actividad de la vía DA en la CPF través del mecanismo de inhibición presináptica (Egerton y col., 2006). Al suprimir la neurotransmisión DA y GABAérgica inhibitoria, la activación del receptor CB 1 R podría conducir a la activación no específica de CPF (Pistis y col., 2002). Esta interacción en la actividad DA en la vía meso-prefrontal por estimulación del receptor CB1R podría contribuir a los déficits de memoria que están asociados a la exposición al cannabis (Diana y col., 1998) (Jentsch y col., 1997). Teniendo en cuenta que una actividad demasiado alta o demasiado baja de la neurotransmisión DA pueden conducir a alteraciones de las funciones cognitivas en CPF (Goldman- Rakic 1996) esta modulación puede explicar algunos de los efectos cognitivos de los cannabinoides. Los cannabinoides en CPF pueden exacerbar los efectos de la disminución de la transmisión DA mesocortical y la reducción de la densidad del receptor D1 que ya se ha descripto en la EQZ dando como resultado un empeoramiento de los síntomas negativos y déficits de la memoria de trabajo de la EQZ (Abi-Dagham y col., 2002) (Okubo y col., 1997). Se observó un efecto de la dosis aguda en la memoria de trabajo y aprendizaje: déficits de memoria de fijación, alteraciones de la memoria sostenida, déficits ejecutivos (Schweinsburg y col., 2010). El cannabis de uso prolongado produce alteraciones cognitivas duraderas (Sneider y col., 2008). Las interacciones de los receptores CB 1 R y el sistema GABA nos provee de otra potencial explicación que podría dar cuenta de los efectos psicoticomiméticos del Δ 9 –THC, dado por la interacción de ambos sistemas endocannabinoide y GABAérgico. Considerando la alta expresión de los receptores CB 1 R en la interneuronas GABA, la modulación de la actividad de dichas interneuronas podría ser la responsable de muchos de los efectos de los cannabinoides. En pacientes consumidores de cannabis, se observaron anormalidades en la excitabilidad en la corteza motora, estos hallazgos están relacionados con una reducción de la actividad del receptor GABA A y del receptor NMDA (Wobrock y col., 2010). En el hipocampo y neocortex los receptores CB 1 R están presentes en los terminales de CCK de las interneuronas GABA que hacen sinapsis en la región perisomática de la célula piramidal (Katona y col., 1999). La activación de CB 1 R reduce la liberación de GABA resultando en una desinhibición de la actividad de las neuronas piramidales. Esto tiene un rol importante en la organización de la sincronicidad de la frecuencia de ondas gama de las neuronas piramidales. Estas oscilaciones sincronizan la actividad de las distintas cortezas cerebrales y se ha planteado la hipótesis de que pueden ser las responsables de integración de la percepción sensorial. Además juegan un rol importante en la memoria y en la atención, procesos todos alterados en la EQZ (Wang y Buzsaki, 1996) (Wilson y Nicoll, 2002). Diferentes investigaciones coinciden en que la activación de los receptores CB 1 R en la interneuronas gabaérgicas del hipocampo, reducen la libración de GABA (Feund y col., 2003) (Sullivan, 1999). También se alterará la consolidación de la memoria, las funciones asociativas y además va a intervenir en la producción de síntomas psicóticos. Estos datos acerca de que el agonismo CB1R interrumpe la sincronía neural han sido confirmados tanto in vivo como in vitro (Hoffman y Lupica, 2000). Las interacciones del receptor CB 1 R con el sistema glutamatérgico también podría permitir desarrollar otra explicación probable acerca de los efectos psicoticomiméticos del Δ 9 –THC. Los receptores CB 1 R también se expresan en la neuronas glutamatérgicas corticales (Domenici y col., 2006) (Kawamura y col., 2006) (Marsicano y col., 2003). El receptor cannabinoide disminuye la transmisión glutamatérgica en muchas regiones del cerebro involucradas en la regulación de funciones de activación periódica como son: el hipocampo EDITORIAL SCIENS // 15