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Psicofarmacología 90

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dra. María Silvana

Dra. María Silvana Gonçalves Borrega noide; el primer episodio de EQZ ocurre muchos años más temprano y los síntomas son más severos y no remiten con el retiro del cannabis (Arendt y col., 2005). Se ha detectado una relación bidireccional, que indica que cambios en el consumo predicen cambios en los síntomas psicóticos y viceversa. La mayoría de los autores sostienen que el consumo de cannabis está asociado a un curso adverso de los síntomas psicóticos en pacientes con EQZ (Forti y col., 2010). Estos hallazgos son típicamente interpretados como evidencia de que el cannabis juega un rol en la etiología de la psicosis y sugieren que el uso de cannabis puede contribuir a la etiopatogénesis de la EQZ y a los síntomas relacionados con esta enfermedad (Anglin y col., 2012). Los trastornos neurocognitivos de la EQZ son característica fundamental de la enfermedad y se refieren a déficits en la adquisición, el procesamiento y utilización de la información. Comprenden trastornos en la memoria, atención y trastornos de la función cognitiva. La exposición aguda a los cannabinoides produce un deterioro cognitivo transitorio. La exposición intensa y prolongada al cannabis puede estar asociada con déficits en la memoria, la atención sostenida y de la función ejecutiva (Schweinsburg y col., 2010). Aún no está establecido si estas alteraciones persisten y ni tampoco por cuánto tiempo. Algunos estudios sugieren que la recuperación completa de la alteración cognitiva se daría después de 28 días o 3 meses después de la abstinencia, pero otros muestran una cierta recuperación solo después de un promedio de 2 años de abstinencia. Se describen deterioros cognitivos persistentes y alteraciones en estudios funcionales del cerebro incluso después de 4 semanas de abstinencia (Sneider y col., 2008). El consumo temprano de cannabis puede estar asociado con una mayor vulnerabilidad a los déficits cognitivos persistentes, la exposición muy temprana (prenatal) a los cannabinoides se ha asociado con un déficit cognitivo, motor y social duradero (Mulder y col., 2008). Etiología y neurodesarrollo La etiología de la EQZ es probablemente múltiple. Tanto influencias genéticas y no genéticas entre las cuales se ha postulado la exposición materna a virus y otros patógenos producirían lesiones cerebrales que ocurren durante el embarazo, parto o la infancia. La exposición a ambientes no adecuados, incluidas las experiencias psicológicas y el uso de drogas de consumo, pueden afectar la plasticidad neuronal. La plasticidad neuronal da cuenta de la capacidad de cambio de la red neuronal modulable en función de los acontecimientos. Dentro de los factores genéticos más estudiados se encuentran las alteraciones de las proteínas que intervienen en la función secretoria presináptica o grupo PSYN que participan en la mecánica de liberación de neurotransmisores en el ciclo fusión-exocitosis comprometiendo así toda la neurotransmisión (Zieher, 2004). También se encontraron déficits en los genes que codifican para receptores a glutamato1y2 (AMPA 1-2 y GLUR 1-2 ). Se describen déficits de neuregulina 1 que interviene en la conectividad y señalización, mielinización y tráfico de receptores (Steafesson y col., 2003). Alteración en el DISC1 que tiene acción sobre la proliferación de células embrionarias y adultas y en la neurogénesis hipocampal (Groissman, 2014). Si bien la predisposición a padecer EQZ sugiere una base genética, las últimas investigaciones clínicas señalan que la EQZ puede tener su origen en una aberración epigenética que explica la patofisiología de la enfermedad debido a cambios en la expresión génica, por una estructura aberrante de la cromatina, sin cambios o alteración en la secuencia del ADN. Se propusieron dos genes comprometidos con neurotransmisión GABAérgica: el de la reelina y el de la enzima ácido glutámico decarboxilasa, encargada de sintetizar el ácido amino butírico (GABA) en especial la isoforma de 67 kDa: GAD 67. Estos genes estarían reprimidos en pacientes esquizofrénicos. La señalización reducida de GAD67 y reelina trae como consecuencia una menor cantidad de espinas dendríticas y receptores Glu en CPF del paciente esquizofrénico (Zieher, 2008). Dichas alteraciones, que comienzan en el embarazo y perduran hasta la adolescencia, predisponen a un exceso de eliminación sináptica que resultarían en una disminución del neuropilo y una disminución del tamaño del soma neuronal a lo que se sumaría el proceso de poda sináptica fisiológica que sucede en la adolescencia. Estas variables determinarían alteraciones anatómicas y funcionales de la comunicación y conectividad normal. La teoría del neurodesarrollo postula a la EQZ como un trastorno producido durante el neurodesarrollo y cuyo origen sería genético, ambiental o por una combinación de ambos (Figura 3). Una lesión temprana alteraría el proceso de maduración normal del cerebro, lo cual daría lugar a la aparición de la enfermedad después de un período silente. Dichas alteraciones del neurodesarrollo llevarían a un control cortical deficiente de la actividad dopaminérgica subcortical y el estrés sensibilizaría a un sistema en mal funcionamiento produciendo eventualmente lo que se conoce como episodio psicótico (Papaleo, 2011). El sistema de señalización endocannabinoide tiene también un papel destacado en el neurodesarrollo desde el período de la gestación. Durante las fases más tempranas del desarrollo cerebral el sistema de señalización endocannabinoide es una matriz fundamental que influye en distintos procesos: proliferación y diferenciación de células progenitoras, migración neuronal, guía axonal, fasiculación y posicionamiento de interneuronas corticales (Harkany y col., 2008a-b). Se ha visto que el bloqueo farmacológico del receptor CB 1 R durante el segundo o tercer trimestre de embarazo perjudica la proliferación de progenies en la zona subventricular y altera la guía axonal. Una exposición intraútero de Δ 9 -THC impide el adecuado posicionamiento de interneuronas durante la corticogénesis y resulta en un incremento de la densidad de interneuronas GABAérgicas que expresan colecistoquinina (CCK-positivas) en hipocampo. Se ha estudiado que un endocannabinoide endógeno Anandamida (AEA) regula la migración de interneuronas, pero la exposición prolongada a AEA antagoniza la diferenciación inducida por BDNF de las interneuronas corticales (Piomelli y col., 1998). Así, el sistema endocannabinoide es fundamental en determinar múltiples procesos claves del 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 15:90, Febrero 2015 FIGURA 3 Etiología: múltiples factores convergentes ADN Expresión génica Virus Noxas Daño perimetral Ambiente Fisiopatología: desarrollo cerebral desde la concepción hasta la adultez temprana (formación de neuronas, migración, sinaptogénesis, poda neuronal, apoptosis, neuroplasticidad) Alteración anatómica y funcional de la comunicación y conectividad neuronal Deterioro en proceso cognitivo fundamental Pródromo Síntomas EZC + y – Diagnóstico En el gráfico se observa cómo múltiples factores intervienen de manera convergente en la etiología de la enfermedad tanto de origen genético, ambiental o por una combinación de ambos. Esto produciría alteraciones tempranas en el proceso de maduración del cerebro lo cual daría lugar a la aparición de la enfermedad después de un período silente. Modificado de Andersen (2000). Schizofrenia The Fundamental Questions neurodesarrollo y la alteración del sistema endocannabinoide por manipulación exógena puede tener profundos efectos en la maduración y funcionamiento de los circuitos cerebrales en desarrollo durante la gestación (Berghuis y col., 2005). La infancia es un período sólido en la proliferación de redes pero en la adolescencia (12 a 17 años) el neurodesarrollo continúa en el sistema límbico, el hipocampo y la corteza prefrontal (CPF). Durante este período se exhiben cambios ontogénicos como el prunning o poda sináptica, distribución de receptores, crecimiento volumétrico, mielinización y programación de niveles neurotróficos. El rol exacto del sistema endocannabinoide en la adolescencia no ha sido mapeado de manera experimental como en la gestación y primera infancia, pero es razonable asumir la importancia del sistema endocannabinoide en el neurodesarrollo y en la morfogénesis cerebral que se sostiene durante la adolescencia. Esta hipótesis es reforzada por los cambios dinámicos que ocurren durante toda la adolescencia en el sistema endocannabinoide. Los patrones de expresión de los receptores CB 1 R se incrementan dramáticamente a lo largo de la adolescencia en áreas como CPF, hipocampo y estriado (Mato y col., 2003). Específicamente la expresión de receptores CB 1 R en CPF se va modificando: hay una reducción de estos en el comienzo y en la adolescencia media pero esto cambia y se normaliza hacia la adolescencia tardía. También se ha informado un pico de AEA en el núcleo accumbens (NAcc) a mediados de la adolescencia, mientras que en CPF el contenido de AEA tiene un incremento progresivo durante este período (Malone y col., 2010). Los niveles de otro endocannabinoide, el endógeno el 2-AG, declinan abruptamente en NAcc durante la adolescencia y en CPF este proceso es de gran magnitud durante la adolescencia media y se recupera en la adolescencia tardía. Es decir, el sistema endocannabinoide sufre un desarrollo funcional y cambios durante esta etapa. La señalización endocannabinoide es un factor determinante de la maduración del cerebro adulto y es muy probable que la alteración de dicha señalización durante la adolescencia temprana pueda tener consecuencias de larga duración que comprometan el funcionamiento del cerebro adulto. Modelos animales muestran que la exposición temprana a agonistas cannabinoides resultan en variados déficits en su mayoría cognitivos en animales adultos que incluye la alteración de la working memory (WM) o memoria de trabajo y alteración del PPI (una medida de la entrada sensorial), disminución significativa de las conductas sociales, aumento de la actividad locomotora; en resumen estas observaciones sumadas a otras han dado lugar a los diferentes autores a formular la llamada “hipótesis endocannabinoide de la esquizofrenia”. El sistema endocannabinoide En 1990 se pudo aislar el THC y esto dio lugar a la caracterización de un receptor endógeno que permitió que se investigara el sistema endocannabinoide. El mecanismo bioquímico por el cual el cannabis ejercía sus efectos en el psiquismo y sobre la conducta ha sido un misterio hasta que el delta 9-tetrahidrocannabinol fue descubierto como principio psicoactivo (Devane y col., 1998). El aislamiento del Δ 9 -THC resultó en una caracterización de receptores de proteína G en el cual el Δ 9 -THC ejercía una unión específica y saturable indicando la presencia de un receptor endógeno donde el cannabinoide puede ejercer sus efectos. Los efectos del Δ 9 -THC son mediados por un agonismo parcial sobre el EDITORIAL SCIENS // 11

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