Psicofarmacología 93

Psicofarmacología 15:93, Agosto 2015 Dr. Norberto Mario Zelaschi 1 ; Nicolás Nuñez 2 ; Sergio Gaitan 3 ; Jacqueline Nuñez 4 ; Juana Rodriguez 5 Hospital Neuropsiquiátrico especializado en agudos y crónicos, Dr. Alejandro Korn. 1. Médico-Doctor en Medicina. Especialista en Psiquiatría y Psicología. Médica. Miembro del Grupo Universitario de Neuropsicofarmacología. Médico Consultor del Hospital Neuropsiquiátrico Dr. A. Korn 2. Médico. Especialista en Psiquiatría y Psicología Médica. Bs in Biological Sciences. University of Illinois at Chicago. 3. Médico. Especialista Jerarquizado en Psiquiatría y Psicología Médica. Jefe de Servicio de Salud Mental de Rehabilitación, Hospital Neuropsiquiátrico Dr. A. Korn. Médico Consultor del Colegio de Médicos Provincia de Buenos Aires. 4. Bs in Psychology. University of Illinois at Chicago.5. Médico. Especialista Jerarquizado y Consultor en Psiquiatría y Psicología Médica. Jefe de Servicio de Salud Mental de Rehabilitación, Hospital Neuropsiquiátrico Dr. A. Korn. Profesor Adjunto Interino de la Cátedra de Introducción a la Psicología Médica de la Facultad de Ciencias Médicas de la UNLP. Fecha de recepción: 1 de junio de 2015 Fecha de aceptación: 17 de julio de 2015 Los efectos hiperprolactinémicos de la risperidona The Hyperprolactinemia Effects of Risperidone Resumen Objetivos: describir la evidencia disponible sobre los efectos hiperprolactinémicos del antipsicótico de segunda generación risperidona y de su metabolito activo paliperidona o 9- OH-risperidona, a fin de establecer su perfil farmacológico en relación con otros antipsicóticos aparecidos recientemente. Método: se estudió la información existente con el fin de revisar los estudios experimentales básicos y clínicos y diseñar un modelo de mecanismos de acción y respuesta terapéutica de risperidona en relación con el resto de los antipsicóticos de segunda generación. Análisis: se realizó una búsqueda bibliográfica utilizando el buscador Pubmed a fin de detectar los artículos que se ocupan de risperidona y sus efectos hieperprolactinémicos; otros datos adicionales fueron extraídos también de las referencias bibliográficas de los seleccionados en la primera fase de búsqueda. Resultados: se describen los resultados que suministra la bibliografía especializada sobre este tema y se agrega, además, la evidencia proporcionada por el reporte de un caso clínico paradigmático y de una muestra de pacientes con tratamiento crónico con risperidona. Conclusiones: tanto la risperidona como la paliperidona, (particularmente la risperidona) parecerían tener un perfil único entre los antipsicóticos de segunda generación, ya que exhiben una disociación en la curva dosis-respuesta para los síntomas extrapiramidales y los efectos elevadores de la PRL. Así, pequeñas dosis que no alcanza para producir síntomas neurológicos pueden producir grande elevaciones de la hormona. Abstract Purpose: the purpose of this article is to describe the available evidence on the hyperprolactinemia effects of the second-generation antipsychotic, risperidone, and its active metabolite 9-oh risperidone, so as to establish its pharmacological profile with respect to other antipsychotics of recent appearance. Method: the available information was studied in order to revise the basic and clinical experimental studies and to design a model of mechanisms of action and therapeutic response of risperidone in relation to the rest of the second-generation antipsychotics. Analysis: a bibliographic search was conducted using the search engine, Pubmed, in order to detect the articles dealing with risperidone and its hyperprolactinemia effects; other additional data had been also taken from the bibliographic references of the ones selected in the first stage of the search. Results: the results provided by the specialized literature on this topic are described, and the evidence provided by the report of a paradigmatic clinical case and a sample of patients with chronic treatment with risperidone is added. Conclusions: both risperidone as well as paliperidone (in particular, risperidone) seem to have a unique profile among the secondgeneration antipsychotics, since they display a dissociation in the dose-response curves for the extrapyramidal symptoms and the effects which increase PRL; thus, small doses which are not sufficient to produce neurological symptoms may produce high elevations of the hormone. Palabras clave Risperidona – Paliperidona – Antipsicóticos de segunda generación – Hyperprolactinemia – Dopamina – Prolactina. Keywords Risperidone – Paliperidone – Second-generation Antipsychotics – Hyperprolactinemia – Dopamine – Prolactin. Zelaschi, Norberto Mario; Nuñez, Nicolás; Gaitan, Sergio; Nuñez, Jacqueline; Rodriguez, Juana “Los efectos hiperprolactinémicos de la risperidona”. Psicofarmacología 2015;93:19-27. Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista Psicofarmacología en sciens.com.ar EDITORIAL SCIENS // 19

Dr. Norberto Mario Zelaschi, Dr. Nicolás Nuñez, Dr. Sergio Gaitán, Dra. Jacqueline Nuñez, Dra. Juana Rodriguez La risperidona es un derivado del benzisoxazol. Es un antagonista puro sin ninguna propiedad agonista: tiene un efecto potente combinando antagonismo serotoninérgico y dopaminérgico; posee alta afinidad por el receptor de serotonina (5HT) (K1=0.16nM) y lenta disociación del mismo (VM=31 min.). A la vez, posee una alta afinidad por el receptor D2 (K1=3.13nM) con una rápida disociación (VM=2.7 min). Es 2.5 veces más potente in vivo que el haloperidol en antagonizar el vómito provocado por la apomorfina en perros, lo cual es considerado un efecto periférico mediado por el receptor dopaminérgico D2 (Leysen, 1988). Su farmacocinética fue estudiada exhaustivamente en 12 voluntarios humanos del sexo masculino luego de aplicarles 1mg / d por diversas vías (IM, IV y oral); posee una biodisponiblidad del 66 % y una VM de 20+/- 2 ½ horas. Se metaboliza en el hígado en el sitio alicíclico del anillo [pirimidínico (9-OH-risperidona) N-deakilacion en el nitrógeno piperidínico y 7- hidroxiliación también en el sitio alicíclico. Los primeros estudios farmacocinéticos sugirieron que la 9-OH-risperidona es equipotente en relación a la risperidona y los otros metabolitos no exhiben propiedades farmacológicas significativas. Inicialmente se consideró a su vez que la suma de risperidona más 9-OH-risperidona daría cuenta de la respuesta farmacológica luego de administrar risperidona. Después se aclarara que este concepto fue modificado. En voluntarios humanos se observa una concentración promedio máxima de prolactina (PRL) (aproximadamente de 40 ng / ml) luego de la administración de 1 mg de risperidona y corresponde a 7ng / ml de risperidona más 9-OHrisperidona; este efecto neto sobre el aumento de la PRL duplica al que produce el haloperidol (Huang, 1993). En el caso de los antipsicóticos de segunda generación (APSG) la afinidad absoluta por el receptor DA2 y 5HT no tiene importancia crítica, pero si la modificación balanceada sobre la función dopaminérgica y serotonérgica. Un cociente de relación 5HT2/D2 mayor a un valor neto de 1.12 es característico de los APSG. Se ha sugerido que muchas drogas pueden mostrar rasgos clínicos de atipicidad (pocos síntomas extrapiramidales, sin aumento de los niveles de PRL, si poseen en los experimentos in vitro al menos 10 veces más alta afinidad por los receptores 5HT2 que por los receptores D2. Esto se traduce en el estudio in vivo de los pacientes utilizando la tomografía de emisión de positrones (PET) en la ocupación preferencial de receptores 5HT2 en oposición a la ocupación de los receptores D2. La clozapina, la risperidona, y la olanzapina muestran más alta afinidad por los receptores 5HT2 que por los receptores D2 in vitro, pero el orden de magnitud preciso en clínica no ha sido completamente esclarecido. En los tejidos animales o en los receptores humanos clonados, la clozapina, mantiene la más alta relación 5HT2/D2 (20 veces mayor afinidad por receptores 5HT2 que por receptores D2), con relación a la risperidona (11 veces) y a olanzapina (12 veces) (para una revisión ver, Zelaschi 2003). Efectividad A comienzos de la década del noventa se informó sobre la importancia clínica que reviste el antagonismo del receptor D2 en la mejoría de los síntomas psicóticos comparando la risperidona con el haloperidol. Estas conclusiones fueron extraídas en base al análisis de dos estudios amplios y fundamentales, el primero realizado sobre pacientes esquizofrénicos con exacerbación de sus síntomas y el segundo en pacientes esquizofrénicos estabilizados. En otro estudio multinacional la risperidona provoco una mejoría en la sintomatología positiva y negativa de la esquizofrenia comparada con placebo y controles activos. La risperidona parece ser superior a los neurolépticos (NP) en pacientes refractarios, un metaanálisis posterior demostró que a dosis entre 4 a 8mg / d tiene un efecto significativo sobre los síntomas negativos, definidos por una reducción del 20 % o mayor reducción en el puntaje total de la escala PANSS, en relación a los controles activos tratados con haloperidol, zuclopentixol o perfenazina (Conley, 2000). Un metaanálisis reciente evalúo 15 antipsicóticos (en los cuales se incluyó el haloperidol) mostró que la risperidona, la olanzapina y la amisulpirida, después de la clozapina, son más eficaces que las otras 9 drogas, aparte de la paliperidona y la zotepina (SD desvíos medio estándar; 0.56, 0.59, 0.66 respectivamente) (Leucht 2013). Consecuencias sobre el organismo de la elevación de la PRL por tiempo prolongado La PRL, una hormona hipofisaria usualmente asociada al desarrollo mamario y a la lactancia, se ha vuelto un tópico importante, no solo en psiquiatría sino en el campo del cáncer de mama, la osteopenia y la agregación plaquetaria. El aumento en la liberación de PRL, habitualmente inhibida por la dopamina, es un efecto adverso de los antipsicóticos que ejercen un antagonismo sobre el receptor D2; pueden observarse síntomas como: ginecomastia, galactorrea, disfunción sexual, infertilidad, oligomenorrea y amenorrea. En otros casos en cambio, no se observa sintomatología clínica detectable. Actualmente, los investigadores se encuentran intentando establecer potenciales consecuencias a largo plazo de la hiperprolactinemia crónica, como la osteopenia y el riesgo de cáncer. Los agentes farmacológicos que pueden tener como blanco el sistema dopaminérgico hipotalámico o los receptores dopaminérgicos hipofisarios pueden ser asociados a niveles elevados de concentraciones plasmáticas de PRL. Entre estos agentes se incluyen los fármacos antagonistas dopaminérgicos, antidepresivos, agentes deplecionantes de dopamina y algunas hormonas. Los antipsicóticos convencionales y algunos atípicos son potentes bloqueantes de los receptores D2, y por lo tanto, llamados también agentes incrementadores de PRL. Otros antipsicóticos atípicos tienen baja potencia bloqueante D2 o son agonistas parciales, y los aumentos de los valores de PRL son raros con estos agentes. Específicamente, la amisulpirida y la risperidona se asocian con niveles plasmáticos de PRL sustancialmente más elevados cuando se comparan con clozapina, olanzapina, ziprasidona, quetiapina y aripiprazol. Perkins, por ejemplo, en una revisión analizó comparaciones disponibles directas e indirectas y concluyó que los niveles de aumento de PRL plasmática asociado a la risperidona fueron hasta 10 veces más elevados cuando se lo compara al aripiprazol. Otros estudios hallaron que tanto la risperidona como la amisulpirida aumentan las concentraciones de PRL en pacientes con 20 // EDITORIAL SCIENS