Psicofarmacología 93

Psicofarmacología 15:93, Agosto 2015 esquizofrenia o trastorno bipolar, y un estudio sugirió que los niveles elevados de PRL podrían darse hasta en un 75 % de los pacientes medicados con potentes antagonistas D2 (Perkins, 2004). Como explicaremos luego, parece ser que las mujeres serían más afectadas que los hombres; más abajo describiremos en detalle que la PRL elevada resultante del tratamiento con la risperidona podría estar asociada con la 9-OH-risperidona, un metabolito activo de la risperidona. El metabolito 9- OH-risperidona, investigado como el antipsicótico atípico paliperidona, está también asociado a niveles elevados de PRL plasmática. Diagnóstico de hiperprolactinemia Los valores normales de PRL rondan los 10 – 25 mcg / L en mujeres y 10 – 20 mcg / L en hombres. Estos niveles hacen un pico durante el sueño de fase REM y en la mañana temprano. Estos valores también pueden verse elevados luego del ejercicio físico, de las comidas, durante el acto sexual y en el estrés agudo. El embarazo también incrementa los valores de PRL plasmática. Por todo esto, las mediciones de PRL deberían idealmente registrarse bajo condiciones no estresantes y en ayunas. Los valores que señalan clásicamente muchos autores para determinar PRL se han basado en el estudio de los tumores hipofisiarios y ha sido habitualmente definida como valores de PRL > 100 mcg / L. Sin embargo, hay una amplia variación. Además de los antipsicóticos, existen otros disparadores de HPRL, como el hipotiroidismo o los anticonceptivos orales. Las manifestaciones clínicas de HPRL pueden manifestarse aún cuando los valores de la hormona son relativamente bajos, por ejemplo, solamente entre 60 y 100 ug / L, pero la rapidez en el cambio y además, el grado del cambio son dos factores que pueden influenciar la aparición de los síntomas de HPRL; por ejemplo en una persona cuya PRL basal es de 8ug / L un incremento de 5 veces (80ug / L) como consecuencia del tratamiento puede ser suficiente para que aparezcan los síntomas. Sin embargo, paradójicamente otras personas con un nivel basal de 80ug / l pueden no manifestar síntoma alguno. De manera que la relación que existe entre los niveles absolutos de PRL y la aparición de efectos adversos pueden variar con las condiciones genéticas del sujeto y, tal vez, con otros factores que todavía no son completamente bien comprendidos. Manifestaciones de HPRL según el sexo: Síntomas en mujeres: • Oligomenorrea. • Amenorrea. • Infertilidad. • Disminución de la libido. • Abortos espontáneos recurrentes. • Galactorrea. Síntomas en hombres: • Infertilidad asociada a descenso de la producción espermática. • Galactorrea. • Ginecomastia. • Disminución de la libido o de la potencia sexual. • Reducción de la masa muscular. Debido a la HPRL prolongada, tanto hombres como mujeres pueden desarrollar osteopenia. Además, habría una relación entre HPRL sostenida crónicamente y el riesgo aumentado para cáncer mamario, endometrial e incremento en la agregación plaquetaria, lo cual podría ser un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, estas relaciones deberían ser probadas en humanos. Mientras esta revisión se focaliza en pacientes adultos, se deberá tener en cuenta que la PRL puede afectar la maduración puberal y el desarrollo en adolescentes. La HPRL asociada a bloqueantes D2 puede inhibir la función gonadal, lo que en teoría podría ocasionar un retardo en el desarrollo sexual. Sin embargo, en un análisis combinado de 5 estudios con 700 niños (de entre 5 y 15 años) tratados con la risperidona por un período de por lo menos un año, no se encontraron efectos adversos sobre el crecimiento (Henderson, 2008). Muchos de los efectos a largo plazo del aumento de la PRL son aún desconocidos. El hallazgo reciente del receptor de PRL en placas de ateromas en las arterias coronarias en sujetos sanos indica el probable rol en la enfermedad cardiovascular (Bushe 2003). Los efectos adversos en niños y adolescentes pueden ser especialmente prominentes por ser una población más vulnerable. Se dispone de mayor evidencia científica con risperidona; en la actualidad existen demandas contra los laboratorios fabricantes de APSG por el desarrollo de ginecomastia en niños varones y la FDA (Federal Drug Administration) han prevenido al respecto con drogas como risperidona, olanzapina, ziprasidona y quetiapina (Perkins, 2004). Mecanismos de la hiperprolactinemia causada por los antipsicóticos La PRL es una molécula con potente actividad biológica, por otra parte, en la actualidad a través de investigaciones recientes los mecanismos fisiopatológicos de la HPRL prolongada comienzan a ser mejor comprendidos. La PRL posee 300 funciones biológicas, de modo que no sorprende que hayan surgido recomendaciones a los clínicos a fin de que se monitoree la PRL. Las células lactotróficas constituyen entre un 30 y un 50% de la población celular de la glándula pituitaria y los de las zonas más internas responden más a la dopamina y los de las zonas más externas a la tirotrofina explicando esto último porque en el hipotiroidismo se observe hiperprolactinemia. La dopamina (DA) es el mayor regulador de la secreción de PRL y el elevado tono de secreción basal es única entre todas las células endocrinas (Bushe, 2010). Existen diferencias en los valores fisiológicos de la PRL entre el hombre y la mujer, siendo los valores más elevados en esta última en el periodo fértil y asemejándose a los del hombre durante la menopausia. Las mujeres tratadas con AP y con PRL elevada parecen ser más proclives a desarrollar HPRL que el hombre y alcanzan valores más altos durante el tratamiento. Esto puede ser explicado por la acción de los estrógenos que elevan los niveles séricos de PRL y aumentan la respuesta a los estímulos de la PRL. Los estrógenos también aumentan el número de células lactotróficas de la pituitaria anterior y actúan sobre el hipotálamo disminuyendo el contenido de DA (Veselinovic, 2011). EDITORIAL SCIENS // 21

Dr. Norberto Mario Zelaschi, Dr. Nicolás Nuñez, Dr. Sergio Gaitán, Dra. Jacqueline Nuñez, Dra. Juana Rodriguez Todas las drogas AP que tienen la capacidad de bloquear receptores D2 están en alguna medida asociadas con el aumento de la PRL; y este efecto está directamente asociado a la supresión del efecto del neurotransmisor DA sobre el alto tono secretorio basal del lactotrofo. Por esto, la amplia variación entre todos los APSG en incidir sobre los valores fisiológicos de la hormona depende, en última instancia, de su afinidad relativa por el receptor D2 en la hipófisis anterior. La más rápida o más lenta disociación del receptor D2 es otra de las explicaciones posibles. Por ejemplo, los NP convencionales producen un aumento de la PRL y a la vez están todos asociados a una lenta disociación del receptor D2 (Bushe, 2010). También se ha hipotetizado en que el modo de intervención antidopaminérgico podría ser decisivo en la extensión del cambio en la concentración de PRL. Específicamente, tanto el completo antagonismo de los receptores D2 como la depleción extracelular de DA (reserpina) podrían aumentar la PRL significativamente, en tanto que un antagonismo dopaminérgico parcial (aripiprazol) carecería de efecto. Un estudio simple ciego controlado con placebo, realizados en 72 voluntarios humanos de ambos sexos (34 hombres y 38 mujeres) examinó el efecto de diferentes mecanismos antidopaminérgicos sobre la secreción de PRL, comparando 3 drogas con mecanismos completamente diferentes (haloperidol, risperidona y aripriprazol). Los niveles de PRL se elevaron significativamente con dosis terapéuticas habituales administrados en forma progresiva de haloperidol (de 177.2 a 350 mU / L) y reserpina (de 149.6 a 540 mu / L), pero no con aripiprazol (de 160.9 a 186mU / L) o placebo (de 211 a 196mU / L) existiendo además una diferencia significativa entre sexos en los tres grupos medicados. Este hallazgo clínico experimental muestra que más allá de la regulación dopaminérgica (puesta en evidencia por la HPRL causada por haloperidol) podrían actuar también otros mecanismos monoaminérgicos (demostrada por la HPRL causada por el agente deplecionante reserpina) sobre las aminas biogenas, como por ejemplo la norepinefrina y la serotonina. Además dado que el aumento de PRL es dependiente del sexo los estrógenos podrían sensibilizar al sexo femenino al efecto del aumento de PRL por los AP y, quizás, jugar algún papel beneficioso en algunas condiciones psicopatológicos especiales, como podría ocurrir en condiciones particularmente severas de psicosis desarrolladas en pacientes mujeres (Veselinovic, 2011). El estudio CATIE (NIH Clinical Antipsychotic Clinical Trial of Invention Effectiveness Project) suministró una base de datos sobre una gran muestra de pacientes de los cuales podía disponerse de sus concentraciones en sangre de los diferentes AP que estaban recibiendo durante este ensayo;esta relación entre la ocupación de receptores D2 estimada fue analizada con la risperidona (n=172;1.5-6.0 mg / d) la olanzapina (n=211;7.5-30 mg / d) y la ziprasidona (n=98;40-160mg / d) en pacientes con esquizofrenia y trastornos relacionados, utilizando un modelo matemático que relaciona la concentración plasmática de la droga con la ED50 (dosis efectiva para provocar un 50% del efecto) conocida para ocupar el receptor D2. Es la muestra más grande en la cual se investigó la relación entre la concentración de PRL en suero y el bloqueo del receptor D2 en el SNC, utilizando un modelo estadístico linear multivariado. Los datos obtenidos revelan que la magnitud de la ocupación central estimada de receptores D2 tiene un efecto significativo sobre las concentración séricas de PRL; el umbral o punto de corte (asociado a 0.5 de sensibilidad (0.58) y especificidad (0.68) es de 73 % de ocupación de receptores D2 en el cuerpo estriado y puede utilizarse como el umbral de HPRL en pacientes que padecen de esquizofrenia; representa el lado menor de la ventana terapéutica previamente hallada de entre 65 % y el 80 %. Por otra parte, este hallazgo pone de manifiesto la necesidad del uso de menores dosis con buena respuesta terapéutica, evitando así el efecto colateral hormonal durante el tratamiento (Tsuboi, 2013). Hiperprolactinemia y antipsicóticos de segunda generación En primer lugar debemos señalar que las diferencias en la elevación de la PRL relacionadas con el sexo deben ser tenidas en cuenta, ya que HPRL inducida por NP convencionales han mostrado ser más comunes en la mujer que en el hombre, a pesar de las dosis menores empleadas en la mujer (Mellkerson, 2005). La clozapina a diferencia de los NP no produce elevación de la PRL. Este rasgo clínico único condujo a clasificar la HPRL como uno de los rasgos distintivos de “atipicidad”, y así se han desarrollado nuevas drogas antipsicóticas que reflejan este perfil. La risperidona constituye una excepción debido a que no refleja el perfil de la clozapina (Turrone, 2002). Si bien el tratamiento con APSG como grupo está asociado con una menor elevación de la PRL en comparación con el grupo de NP convencionales, el efecto detallado sobre la PRL plasmática para cada uno de estos compuestos en los diferentes reportes es frecuentemente incompleto o inexacto. Los porcentajes más altos de HPRL son consistentes en los reportes con drogas como la amisulpirida, la risperidona, y la paliperidona, en tanto que el aripiprazol y la quetiapina poseen el perfil más favorable, todos los APSG pueden inducir una elevación de la PRL, en especial al comienzo del tratamiento y tienen el potencial de causar un nuevo aumento de la PRL. Considerando la propensión a elevar la PRL de los antipsicóticos más nuevos recientemente aprobados, la evidencia parece indicar que estas drogas poseen un perfil de PRL comparable al de la clozapina (ej.: la asenapina y iloperidona), o la ziprasidona y la olanzapina (ej.: herosidone). El incremento de la PRL por los APSG es, por regla general, dosis dependiente. Sin embargo, esta regla no resulta válida con tres drogas con marcada potencia para elevar la PRL como es el caso de la amisulpirida, la risperidona y la paliperidona, pues aquí dosis que son aún relativamente bajas producen un profundo impacto sobre los niveles de PRL; y a la inversa, con los APSG que poseen efecto mínimo sobre la PRL, como ocurre por ejemplo con la quetiapina, los valores de la hormona pueden permanecer inmodificados o incluso reducidos, cualquiera sea la dosis utilizada. Se ha establecido que como grupo los APSG causan una menor elevación de PRL que los NP. Su mayor especificidad resulta de un menor grado de bloqueo de receptor a D2, pero también de un más potente bloqueo de receptor, 5HT2A, se supone que podría explicar una más limitada elevación de la PRL. 22 // EDITORIAL SCIENS