Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.
Psicofarmacología 15:93, Agosto 2015 dona administrada durante una sola toma diaria durante la noche conjuntamente con un inductor del sueño. Un análisis de rutina realizado en el consultorio de medicina general revela el 8/5/2003 niveles en sangre de 454.60 ng / ml, se sospechó de inmediato un prolactinoma y se solicitó una tomografía computada de encéfalo (TAC), la cual reveló una hiperplasia moderada de hipófisis anterior. Durante un ateneo clínico en el hospital pudimos asociar la hiperoprolactinemia al efecto de la risperidona (aun tratándose de una cifra inusualmente elevada). Programamos interrumpir de inmediato la droga y realizarle dosajes seriados de PRL. En la figura 1 se observa el progresivo decremento de los valores en función del tiempo que transcurre a partir de la suspensión del tratamiento; el último valor obtenido el 30/7/2003 (es decir, 83 días después de la interrupción de la risperidona), reveló una cifra en valores normales. Por diversas razones institucionales no pudo realizarse una nueva TAC de control (Zelaschi, 2004). En otro estudio cabeza a cabeza llevado a cabo durante 6 semanas a doble ciego realizado sobre 29 pacientes (19 hombres y 10 mujeres) en donde se comparó la clozapina (dosis promedio 403,6 mg / d) con la risperidona (dosis promedio 5.9 mg / d), con el objetivo específico de comparar los efectos de la risperidona sobre los síntomas parkinsonianos y las respuestas neuroendocrinas, se encontró que existen diferencias significativas entre la clozapina y la risperidona sobre los niveles de PRL. Al finalizar las 6 semanas de tratamiento, con la clozapina se observó un decremento de 53.3 ng / ml a 12.2 ng / ml, en cambio, con la risperidona se observó un incremento de 38.9 a 50.7 ng / ml (Brier, 1999). En la figura 2 se observa el seguimiento de 20 pacientes (11 tratados con risperidona y 9 tratados con clozapina, rango de dosis diaria y valores de PRL-ng / ml, (150 - 500 mg / d); 10.22 ng / ml; (2 – 5 mg) (33.03 ng / ml) respectivamente, y su comparación con un grupo control (17.33 ng/ml)). Solamente la risperidona produjo una elevación significativa en los niveles de PRL (Zelaschi, 1999). Una extensa y decisiva revisión comparó a la risperidona con el haloperidol en la producción de HPRL y otros efectos adversos a través del análisis de cuatro extensos estudios aleatorizados a doble ciego con placebo, con dosis fijas (2, 6, 10 o 16 mg de risperidona) o haloperidol (20 mg / d) y otro estudio donde también se comparó la risperidona (1, 4, 8, 12 o 16 mg) con el haloperidol (10 mg / d). Además, se incluyeron otros 2 estudios con dosis flexibles en el primer episodio de esquizofrenia tratados con risperidona (1-8 mg / d) o haloperidol (2.5-15 mg / d). La información sobre eventos adversos relacionados con la PRL ese encuentran disponibles para 1 895 pacientes (556 mujeres y 1339 hombres) y los niveles en plasma de PRL para 841 pacientes (259 mujeres y 582 hombres). Los resultados muestran la aparición de seis efectos adversos posiblemente ligados con el aumento en los niveles de PRL. En el caso de las mujeres, amenorrea, galactorrea y disminución de la libido y en el caso de los hombres, disfunción eréctil, trastornos en la eyaculación, ginecomastia y disminución de la libido. En los dos estudios con dosis fijas preestablecidas, tanto de risperidona como el haloperidol producen un aumento de PRL dosisdependiente. Los niveles de PRL medios del final del estudio en el grupo tratados con risperidona no fue significativamente más elevado que en pacientes recibiendo 20 mg / d de haloperidol. Sin embargo, los niveles de PRL fueron significativamente más altos en pacientes que recibieron risperidona (4-6; 8-10; 12-16 mg / d) con relación a los que recibieron 10 mg / d de haloperidol. No hubo diferencia significativa en los efectos adversos de la HPRL entre los pacientes que recibieron placebo, risperidona o haloperidol, ni tampoco se observó una relación significativa con la dosis administrada de risperidona. En los pacientes de sexo masculino la frecuencia eyaculatoria o la disfunción eréctil no fue significativamente más alta en los pacientes que recibieron risperidona (1 a 2 ,4 a 6, o 8 mg / d que en aquellos que recibieron placebo. No obstante, la frecuencia de efectos adversos fue significativamente más alta los pacientes que recibieron risperidona a dosis de 12 a 16 mg / d que en aquellos que recibieron placebo. En los pacientes de sexo masculino tanto la risperidona como el haloperidol produjeron un aumento de PRL dosis dependiente; el aumento de la PRL final en los pacientes que recibieron risperidona entre 4 y 6 mg / d fue significativamente más elevado que en los pacientes con haloperidol con dosis 10 mg / d, pero no fue significativamente FIGURA 1 FIGURA 2 EDITORIAL SCIENS // 25
Dr. Norberto Mario Zelaschi, Dr. Nicolás Nuñez, Dr. Sergio Gaitán, Dra. Jacqueline Nuñez, Dra. Juana Rodriguez más alta que en los pacientes que recibieron 20 mg / d. Los niveles promedio de PRL no se relacionan con los eventos adversos, una disminución en la libido se relaciona con los niveles finales de PRL en los tres grupos estudiados (placebo, risperidona, haloperidol) aunque no se observó una relación estadísticamente significativa entre la risperidona y esta disfunción sexual. En razón de lo anteriormente expuesto se podría concluir que los pacientes que recibieron risperidona desarrollaron niveles más elevados de PRL que aquellos que recibieron haloperidol. A pesar del aumento de PRL, en el caso de las mujeres la incidencia de efectos colaterales relacionado con la hiperprolactemia no fue mayor en los pacientes que recibieron risperidona que en aquellos que recibieron haloperidol y no se observó una correlación con la dosis de risperidona y los efectos colaterales, atribuibles a elevado niveles de PRL. En el caso de los hombres (n=1032) que recibieron la risperidona la incidencia de HPRL con efectos colaterales asociados no fue mayor que en los pacientes con tratamiento con haloperidol, no obstante, la dosis más elevada de risperidona (12 a 16 mg) provocan una mayor incidencia de disfunción eréctil y eyaculatorio que el placebo, pero estos eventos no están estadísticamente asociados al HPRL final. En consecuencia, en el estudio de grandes muestras de pacientes cuando el número de casos se aproxima a 1 000 parecería difícil poder demostrar los efectos adversos relacionados con niveles elevados de PRL (Kleinberg, 1999). Estudios más recientes muestran que no es la risperidona sino su mayor metabolito 9-0H risperidona o paliperidona que contribuye en mayor medida a elevar la PRL, dado que la risperidona y 9-0H-risperidona han mostrado un similar perfil de afinidad por el receptor D2, se podría esperar un efecto casi igual para bloquear del receptor D2 en la célula lactotrófica y así aumentar la PRL en forma igual. Sin embargo, niveles plasmáticos más altos de 9-OH risperidona en los pacientes tratados como también una vida media más prolongada y una menor afinidad a proteínas plasmáticas comparado a la risperidona, podría ser otra posible explicación como explicaremos más detalladamente luego. Las APSG (incluyendo risperidona, clozapina y olanzapina) pueden aumentar en forma transitoria la prolactina. Un grupo de 18 pacientes esquizofrénicos de sexo masculino luego de un corto periodo de lavado y tratados por más de ocho semanas con risperidona (n=6), dosis 10 a 20 mg / d, clozapina (N=6) dosis = 300-400mg / d y olanzapina (N=6) dosis =10 - 20 mg / d, fueron monitoreados cada 60 minutos durante 8 h, a las 24 horas se observó una diferencia muy significativa en los niveles de prolactina en el periodo de base del estudio; risperidona=27ng/ml; clozapina=9ng/ml; olanzapina=9ng/ml. Existió, además, una diferencia significativa entre las tres drogas y también un significativo efecto tiempo dependiente. Tanto la clozapina como la risperidona aumenta la PRL, pero no la olanzapina. Existiendo también modificación en el pico de elevación máximo (risperidona= 120min; clozapina =180min; olanzapina=290min). Tanto la risperidona como la clozapina aumentan la PRL aun cuando habían sido administradas por periodos prolongados de tiempo. La olanzapina hace también que los valores de prolactina se dupliquen (de 9 a 18mg/ml) pero la diferencia es no significativa, debido a problemas metodológicos de este estudio. De modo que la risperidona posee un patrón de excepción de comportamiento de la HPRL, dado que en el grupo de pacientes tratados con esta droga los niveles de PRL producen al principio un pico adelantado de hiperprolactinemia con relación a los otros fármacos, y luego los valores de PRL no retornan a los niveles de PRL normales a las 24 h, a diferencia de clozapina y olanzapina que sí lo hacen. De manera que los APSG dan lugar a un aumento transitorio específico de cada droga dosis- dependiente y algunos expertos han sugerido que la diferencia entre los NP y los APSG tiene más que ver con el grado y duración del aumento de PRL que con una diferencia de tipo categorial (Turrone, 2002). Evidencias adicionales también sugieren que la risperidona posee un perfil de HPRL que la diferencia del resto de los APSG. En un estudio transversal que incluyó pacientes con diagnóstico de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo tratados con clozapina ( n=28, dosis= 400 mg / d ), olanzapina ( n=29, dosis =10 mg / d) y risperidona (n=18, dosis =3 mg / d) se observó que un 89% ( n=16; 7 hombres y 9 mujeres) que recibieron risperidona 24% (n=7; 2 hombres y 5 mujeres) de los que recibieron olanzapina y ninguno de los que recibieron clozapina presentaron HPRL. También los síntomas de HPRL (ej.: amenorrea, oligomenorrea, galactorrea, impotencia, oligoespermia, o disminución de la libido) fueron observados en forma más frecuente con la risperidona: 5 casos en 9 mujeres (33 %) y 3 casos en 9 hombres (56 %), pero solamente un caso en 12 mujeres que recibieron la olanzapina y ningún caso entre los que recibieron la clozapina (Melkersson, 2005). El rol del metabolito 9-OH-risperidona en el aumento de la PRL Como hemos visto el aumento de PRL asociado al empleo de los AP está causado por el bloqueo de los receptores D2 en la pituitaria anterior la que se encuentra por fuera de la BHE. En contraste con los APSG tanto la risperidona como su principal metabolito la 9-OH-risperidona tienen ambos valores bajos en su Ki por el receptor D2 (Ki para la risperidona=3.1nm, Ki para la 9-0H-risperidona=4.6nm) que equivale aproximadamente a dos y cuatro veces respectivamente, menos afinidad que el agente convencional haloperidol (Melkersson, 2006). En sujetos voluntarios sanos el aumento de la PRL por la risperidona duplica a una dosis igual de haloperidol (Huang, 1993). La HPRL y los síntomas relacionados luego de administrar risperidona son similares o mayores a los observados en los pacientes tratados con antipsicóticos convencionales. Los estudios clínicos sugieren que el metabolito 9- OH-risperidona tiene un papel predominante en el aumento de la PRL. En un estudio inicial diseñado para examinar el rol del metabolito 9-OH-risperidona se estudiaron 25 pacientes psicóticos (14 hombres y 11 mujeres) bajo tratamiento con risperidona. Se utilizó una dosis promedio de 3 mg / d y se determinaron los niveles en sangre de risperidona, 9-OHrisperidoa y PRL; los valores encontrados de risperidona y PRL fueron 4.6, 19.4 y 49.3 ng/ml respectivamente. 26 // EDITORIAL SCIENS
