Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.
Psicofarmacología 15:93, Agosto 2015 GRÁFICO 2 GRÁFICO 3 TABLA 2 Plan psicofarmacológico según cuadro psicopatológico EZQ Paranoide EZQ Desorganizada Olanzapina 20mg / d Olanzapina 20mg / d Divalproato de Na 1500mg / d Divalproato de Na 1500mg / d Clonidina 0.3mg / d Clonidina 0.3mg /d En la tabla 2, vemos los dos tipos de esquizofrenias, tratadas con la misma medicación. La neurobiología de la EQZ Desde un punto de vista teórico, la EQZ es una afección del neurodesarrollo en la que intervienen la genética y la epigenética. Durante la gestación noxas genéticas dejarían marcas evolutivas, a las cuales se sumarían probables alteraciones: la desnutrición materna, las infecciones virales durante períodos críticos del desarrollo fetal, la hipoxia fetal, otras complicaciones obstétricas. Se suma el nacimiento en épocas invernales y el uso de drogas psicoactivas alterando precozmente y posteriormente en forma crónica la conectividad cerebral. Se ha sugerido que un anormal desarrollo o plasticidad de la conectividad del hipocampo afectaría el desarrollo y la función de la corteza prefrontal. Meyer y Lindenberg y col. pusieron en evidencia una alteración en la conectividad funcional en la EQZ caracterizada por una hipofrontalidad y un incremento de la actividad témporohipocampal. Es decir, que un daño ambiental o una tardía expresión genética en la vida, serían necesarias para desarrollar totalmente el síndrome esquizofrénico (7). Durante la pubertad, período en que se produce el proceso de “poda” o pruning, se jerarquiza a determinado grupo de neuronas en detrimento de un 30 a 40 % que van a ser eliminadas. Este proceso dependerá de qué tan bien constituidas y mielinizadas estén las neuronas, quedando las neuronas mejor desarroladas, que conformarán el cerebro de un individuo normal (8). En algunos casos, durante el período de la pubertad, antes de la etapa del pruning, es decir en el período considerado prodrómico de la EQZ, pueden observarse alteraciones de la conducta y trastornos motores como es la distonía de mano izquierda. El proceso de pruning, no se produce de la misma manera en un cerebro esquizofrénico que en un cerebro normal, por lo que pueden quedar neuronas anómalas, en lugar de neuronas bien constituidas. Esto se traduce en una menor cantidad de conexiones neuronales, debido a la menor cantidad de sinapsis y a que las neuronas son funcionalmente anómalas. Se encuentran alteraciones en el nivel de receptores y neurotransmisores, así como también presencia de espinas y dendritas aberrantes. Por ello, la plasticidad sináptica se encuentra afectada. Todas estas alteraciones ocurren en la CPFDL particular y selectivamente (7). A continuación se desarrollarán las hipótesis de la EQZ actualizadas hasta la fecha: • Hipótesis de la hipofunción NMDA El receptor NMDA para poder a ctuar necesita la presencia de D-serina o glicina y que el Mg++ desbloquee el receptor; de esta manera pueda entrar Ca++ cuando se desencadena el potencial de acción. Los canales NMDA son fundamentales en la generación de EPSP (potenciales post sinápticos excitatorios) en las interneuronas GABAérgicas candelabro y basket. La inhibición aguda de estos canales resulta en una menor inhibición GABAérgica sobre las células piramidales. Este fenómeno de inhibición de la inhibición, activa a las neuronas glutamatérgicas con mayor síntesis y liberación de glutamato, que solo se vehiculiza post sinápticamente, vía AMPA/Kainato, por la hipofunción NMDA. Los canales NMDA funcionan como “sensores” de la actividad de las células piramidales y la ejercen a través de la GAD67 y la parvalbúmina de las interneuronas GABAérgicas. Si el sensor funciona mal, la interneurona sintetiza menos GABA y parvalbúmina en un intento de llevar la actividad de la célula piramidal a su nivel correcto, que en este contexto resulta mal adaptativa, generando una sobreactividad de las células piramidales con aumento de la síntesis y liberación de glutamato, que determinaría el síndrome esquizofrénico (8). EDITORIAL SCIENS // 11
Dra. María Sol Perez de Vargas Modelo de microcircuito que subyace a la hipótesis de hipofunción NMDA de la esquizofrenia Modificado de Conn et al., Trends Pharmacol Sci 2009:30(1)25-31. • Hipótesis gabaérgica Las alteraciones no ocurren en todos los tipos de interneuronas GABAérgicas corticales (que son de seis clases diferentes), sino que se reducen a las interneuronas de tipo cesto (basket) y candelabro (chandelier). Ambos tipos de neuronas contienen una proteína fijadora de calcio (Ca2+), la parvalbúmina, y hacen sinapsis en la región perisomática de las células piramidales. Estas neuronas disparan en altas frecuencias (fast-spiking) y hacen blanco en el segmento inicial del axón (IAS) de las neuronas piramidales, por lo que cumplen un rol clave en el control de las propiedades de disparo de las redes cerebrales, y en particular en las oscilaciones gama (30-100 Hz). Estas se detectan en el EEG reflejando la descarga sincronizada de grupos de células piramidales. En la EQZ hay una reducción de oscilaciones gamma, la cual está correlacionada con la severidad de los síntomas negativos. Si bien existe una modesta reducción en el número de interneuronas, los cambios mayores ocurren en la concentración de proteínas particulares, como la GAD67 y la parvalbúmina. Estos cambios son notorios en muchas regiones corticales y en el hipocampo, sobre todo en las regiones CA2/3 y en el striatum oriens de la región CA1. • Hipotesis dopaminérgica Respecto de la dopamina (hipótesis de Carlsson en la década del 60) Kapur formula la idea de las “saliencias aberrantes” de los eventos ambientales (delirios) o de representaciones internas (alucinaciones), otorgando un rol clave al estado hiperdopaminérgico desregulado (8). Existiría una hiperdopaminergia en la vía mesolímbica, de los esquizofrénicos, responsable de las alucinaciones y delirios y una hipodopaminergia mesocortical responsable de la sintomatología negativa y cognitiva, afectando en este último caso la working memory (habilidad para mantener transitoriamente en orden el material cognitivo para guiarlo o conducirlo a una respuesta posterior) así como el alerta, vigilancia, aprendizaje verbal y no verbal (visual) y el razonamiento. Habría además, un hiperflujo en el hipocampo, en la región CA1 en la EQZ. A esto se suma que la estimulación de los circuitos trisinápticos representados en el subiculum determinarían un aumento de la población de neuronas dopaminérgicas activas en el nivel del ATV( Área Tegmental Ventral), las que serían responsables de la hiperdopaminergia subcortical (esto se demuestra inactivando el subiculum) dichos estudios demuestran que la región hipocampal es necesaria para producir el estado hiperdopaminérgico, en especial, la ideación delirante en psicosis esquizofrénicas y no esquizofrénicas. Las células del ATV proyectan al hipocampo e intervienen en la consolidación de la potenciación de largo plazo (LTP) y la entrada de información en memorias de largo plazo (7). Por imágenes se detecta mayor cantidad de dopamina en la corteza cingulada anterior, estriado y otras áreas del cerebro, antes de desencadenarse la enfermedad, por lo que la indicación de antipsicóticos en la etapa previa prevendría su aparición. Esta estrategia no está indicada en la actualidad (9). A su vez en la CPF habría una disminución de DAT (la proteína transportadora de dopamina) y NET (la proteína transportadora de noradrenalina), a lo que se suma la actividad de la enzima COMT (catecol-O-metil transferasa) cuya isoforma Val-COMT (valina) tiene alelos susceptibles para EQZ. Variaciones en la actividad de la COMT, localizada en 22q11, tendría efectos específicos neurobiológicos en CPF. Esta isoforma Val-COMT tiene una actividad enzimática del 75 %, a diferencia de la isoforma Met-COMT (metionina) que 12 // EDITORIAL SCIENS
