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Psicofarmacología 94

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Psicofarmacología 15:94, Octubre 2015 Se está desarrollando, por ello, farmacoterapias que ayuden a aumentar el nivel basal de DA, enfatizar el funcionamiento de la corteza órbitofrontal, revertir la neuroplasticidad aberrante provocada por la cocaína y bloquear los aumentos de la neurotransmisión de norepinefrina y glutamato asociados a las recaídas (11). El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-V) a no incluye el craving dentro de los criterios diagnósticos, tanto de la dependencia como de la abstinencia de sustancias. De acuerdo con Bruijn y colaboradores (2004), la falta de inclusión del craving dentro de los criterios diagnósticos de dependencia o abuso del alcohol genera una brecha con las modernas investigaciones de la neurobiología y tratamiento del alcoholismo, los cuales se focalizan en los síntomas de abstinencia y el craving. Otros estudios epidemiológicos, basados en observaciones clínicas, concluyen que las probabilidades de abstinencia a largo plazo aumentan si el adicto se aleja del entorno rico en estímulos asociados con la droga. La neuroadaptación ocurre, según este modelo, con mayor frecuencia y de modo más permanente en personas con mayor riesgo de desarrollar dependencia alcohólica ya sea por predisposición genética o porque adquirieron la susceptibilidad a través de experiencias repetidas de estrés. Estas experiencias pueden ser la aparición de una enfermedad psiquiátrica o factores del ambiente, como un trauma o el fallecimiento de un familiar. Las ganas compulsivas son un fenómeno complejo que involucra tanto procesos cognitivos como afectivos (19). Diversos neurotransmisores intervienen en los mecanismos neurobiológicos de las adicciones. La dopamina fue el más estudiado, destacándose su acción, principalmente sobre dos clases de receptores: D1 y D2. Si bien la estimulación de ambos receptores interviene en los mecanismos reforzadores del consumo de drogas, tienen efectos opuestos con relación a las conductas de búsqueda y recaídas. Se demostró que la estimulación de los receptores D2 mediaría, a través de la inhibición de la adenilciclasa y disminución del AMPc, los mecanismos de recaída y craving, mientras que la estimulación de los receptores D1, produce un aumento de la adenilciclasa y AMPc, e interviene en otros aspectos relacionados con el consumo, como la recompensa y la disminución de la conducta compulsiva o saciedad (20). Cocaína y mecanismo de acción de las drogas de abuso Las distintas drogas de abuso actúan a través de diferentes mecanismos; la proteína transportadora de dopamina (DAT), encargada de finalizar la señal del neurotransmisor, transporta la monoamina desde la sinapsis hacia los terminales. Es inhibida por la cocaína, aumentando la dopamina sináptica. Esta activación indirecta de los receptores dopaminérgicos D1 y D5 por parte de la cocaína estimula la proteína G estimuladora (Gs).Esta proteína activa la adenilil ciclasa que genera AMPc y activa la proteína kinasa dependiente del AMPc (PKA); esta proteína fosforila otras proteínas que median las acciones de la cocaína en la función dopaminérgica mesolímbica. La cocaína también activa los receptores dopaminérgicos D2, D3 y D4 cuya activación exhibe efectos opuestos a la activación D1 y D5, activando la proteína G inhibitoria (Gi) y, posteriormente inhibiendo la adenilil ciclasa. En consecuencia, se establece un balance entre los niveles de los subtipos Gi y Gs de proteínas G en las acciones agudas y crónicas de la cocaína. La exposición crónica a la cocaína induce la up regulation de la actividad de TH (tirosina hidroxilasa), a través de la per- a. Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-V). Asociación Americana de Psiquiatría, 2013. EDITORIAL SCIENS // 9

Dra. María Sol Perez de Vargas turbación de otra vía, la del ERK. Horger y colaboradores (1999) demostraron que una infusión de la neurotrofina BD directamente sobre el VTA previene y revierte la capacidad de la cocaína para aumentar la actividad de TH en el VTA (Area Tegmental Ventral) y también previene la up regulation del AMPc en el NAc. No ocurre lo mismo con el factor de crecimiento nervioso (NGF), ya que el VTA tiene bajos niveles del receptor específico de NGF (TrkA), pero altos niveles del receptor específico del BDNF, TrkB (21). A su vez, es necesario tener en cuenta que la infusión aguda de BDNF aumenta los niveles de ERK, mientras que la crónica los disminuye, lo cual sugiere que la activación persistente de ERK conduciría a una disminución compensatoria en la expresión de la cascada del ERK, retornándolo a sus niveles normales (22). Los efectos reforzadores de los opiáceos involucran la activación de elementos dopaminérgicos y distintos elementos en el circuito mesolímbico cortical; los de la nicotina involucran los sistemas dopaminérgicos y opioides; los del etanol resultan de interacciones con distintos sistemas de neurotransmisores como GABA, glutamato, DA, opioides y serotonina (5-HT). Es decir, múltiples sistemas de neurotransmisores estarían involucrados en los mecanismos de adicción a distintas drogas de abuso. Wise, en su teoría de la motivación ¨psicoestimulante¨ propone la asociación del sistema dopaminérgico mesolímbico para mediar las respuestas de aproximación (wanting) y placer (liking). El consumo habitual sensibiliza el sistema dopaminérgico mesolímbico y la excesiva descarga dopaminérgica incrementa la ¨saliencia¨ al consumo incentivo, que es entonces, patológicamente atractivo. En este proceso participan también el sistema de la amígdala extendida y una anormal (insuficiente) actividad de la PFC (corteza prefrontal) para inhibir tempranamente conductas de búsqueda asociadas con recompensas inmediatas (23). Mecanismos adaptativos de dependencia a las drogas de abuso El mecanismo adaptativo de dependencia mejor establecido a nivel celular, involucra la up regulation de la vía del AMPc (cíclico), ya que la exposición crónica conduce a una up regulation compensatoria, con un aumento en la actividad de la PKA y la consecuente fosforilación de canales iónicos (24). Este mecanismo neuroadaptativo también ocurre en el NAc (Núcleo Accumbens), en repuesta a la administración crónica de cocaína. Las neuronas del NAc aumentan su respuesta debido a que los receptores dopaminérgicos están activados por exceso de dopamina. La administración de opiáceos o cocaína produce una serie de adaptaciones en las neuronas del VTA y el NAc. En el VTA, varias proteínas fosforiladas por la PKA son alteradas, lo cual aumenta los niveles de la enzima limitante de la síntesis de dopamina, tirosina hidroxilasa (TH) y disminuye los niveles de proteína del citoesqueleto. En el NAc, aumentan los niveles PKA como resultado de un incremento en la sensibilidad de los receptores dopaminérgicos D1, que induce activaciones e inhibiciones de distintas proteínas. Los niveles de la proteína Gi están disminuidos y la actividad del PKA está aumentada en el NAc, como consecuencia 10 // EDITORIAL SCIENS

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