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Psicofarmacología 94

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Psicofarmacología 15:94, Octubre 2015 de la hiperestimulación de los receptores D1, causada por el incremento en la DA sináptica, luego de la exposición a cocaína. Esos dos cambios dan como resultado una up regulation de la vía del AMPc, que induce la activación del CREB a través de su fosforilación que, a su vez, induce la transcripción del gen de la prodinorfina. La dinorfina que surge del procesamiento de la prodinorfina, se transporta a los terminales nerviosos donde es liberada a través de un axón colateral en la proximidad de los terminales dopaminérgicos del VTA actuando a través de los receptores kappa opioides para disminuir la liberación de DA. Es decir, que el mecanismo compensatorio adaptativo sería la activación de la síntesis de dinorfina, vía fosforilación del factor de transcripción CREB. Sin embargo, cuando el individuo no está consumiendo cocaína los niveles de DA liberada, disminuyen hasta los niveles normales, pero como hay dinorfina sintetizada en exceso, la neurona dopaminérgica recibe una mayor inhibición que en la situación normal, lo que genera el síndrome de supresión de droga. Por esto se considera iatrogénico administrar antagonistas D2, a los pacientes que han dejado de consumir súbitamente, ya que se sumaría a la falta de dopamina naturalmente ocasionada por la inhibición de la dinorfina en exceso. Comorbilidad del consumo de sustancias psicoactivas y trastornos psiquiátricos Para el tratamiento de los síntomas ocasionados por el consumo se utilizan los siguientes fármacos: - olanzapina para la comorbilidad entre la EQZ y el abuso de sustancias (reduce también el craving de cocaína), que fue la droga utilizada en nuestros pacientes (4). Olanzapina Existen estudios que han observado que pacientes esquizofrénicos tratados con risperidona y olanzapina han presentado una reducción significativa respecto del craving (deseo compulsivo por consumir) y uso de cocaína en comparación a pacientes tratados con haloperidol (Smelson, DA, y cols, 2002; 2006) (25). Por otro lado, Sayers, SL y cols. (2005) encontraron una diferencia significativa respecto del craving a cocaína en pacientes tratados con haloperidol, por un lado, y olanzapina por otro (25). Sayers, SL y cols. (2005) midieron el craving mediante una autoevaluación, mientras que Smelson DA y cols. (2006) usaron un método en la que determinadas señales generaban determinadas respuestas. Posiblemente este último sería más confiable (25). Es interesante observar además, que el grupo con olanzapina, en el estudio de Sayers, SL y cols. (2005) manifestó una tendencia a encontrar menor cantidad de resultados positivos a cocaína en los análisis de monitoreo, a lo largo de seis meses de tratamiento. Smelson DA y cols. (2006) siguieron trabajando en su estudio original con otro RCT (trabajo controlado aleatorizado) y observaron que los pacientes tratados con olanzapina tenían menor craving en comparación al grupo tratado con haloperidol. Se observa que con 20 mg de olanzapina, se ocupa el 55 - 80% de receptores D2 y 90 - 98% de 5HT2A aunque in vivo, tiene mayor afinidad por los 5HT2A que por los D2. Tiene una ocupación de receptores similar a clozapina, con selectividad límbica. Por esto fue el fármaco elegido para nuestros pacientes, ya que no se debían hacer estrictos controles hemáticos. Además de ser el fármaco más utilizado en el estadio 6 del algoritmo de Texas, luego de haber experimentado con clozapina. La olanzapina bloquea D1 a D4 además de 5HT2A, 5HT2C y 5HT6, los alpha 1, H1, M1. Es agonista parcial 5HT1A. [5] La serotonina ejerce un control inhibitorio tónico/fásico del sistema dopaminérgico mesolímbico y mesocortical. Los receptores 5HT2 regulan el firing de las neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas a través de una ruta indirecta mediada por neuronas glutamatérgicas y gabaérgicas. El bloqueo de los receptores 5HT2 modula la liberación de DA en el estriado ventral (nivel cognitivo – afectivo), sin modificar la disponibilidad de dopamina en el estriado dorsal (motor). Además inhiben la liberación de Glu desde las terminales glutamatérgicas en el estriado, por lo que por dicha vía también modulan la neurotransmisión dopaminérgica, ya que el glutamato modula la liberación de dopamina. Estos receptores, con sus proyecciones ascendentes desde los núcleos del rafe, estimulan la liberación de glutamato en la corteza prefrontal a través de receptores post sinápticos 5HT2A. A su vez el glutamato aumenta la dopamina en la vía mesolímbica, pudiendo provocar los síntomas positivos de la psicosis. Su bloqueo reduce la liberación de glutamato e indirectamente la dopamina en la vía mesolímbica. Es el 5HT2A un receptor post sináptico, estimulante acoplado a prot. Gq que activa la PLC (fosfolipasa C) Los antagonistas 5HT2A mejoran los síntomas negativos, las funciones cognitivas y permiten la disminución del SEP (síndrome extrapiramidal), producido por el bloqueo D2. Los bloqueantes: clozapina, olanzapina, ziprasidona, zotepina y risperidona, poseen acciones AA sin alta incidencia de síndromes extrapiramidales, por no actuar en el estriado dorsal. Mejoran el tono dopaminérgico en la corteza prefrontal, neutralizando la sintomatología negativa. El bloqueo 5HT2 potente podría restaurar la actividad dopaminérgica con facilitación particular de las neuronas de la corteza prefrontal, lo cuál daría cuenta de los efectos beneficiosos sobre los síntomas negativos y cognitivos. El 5HT1A es el mejor estudiado. Tiene alta afinidad por la 5HT y un rol importante en las funciones neuroendocrinas, la termorregulación, la conducta sexual, la alimentación, la morfogénesis, la memoria, la función inmune, las conductas agresivas, la depresión y la ansiedad. Su activación provoca un aumento en la disponibilidad de DOPA en el estriado. Es un autorreceptor presináptico somatodendrítico que autoinhibe la liberación de serotonina. Se activa fisiológicamente por la 5HT liberada al espacio sináptico. La activación de este receptor inhibe a las neuronas serotonérgicas y neutraliza la inhibición DOPA. Abunda en EDITORIAL SCIENS // 11

Dra. María Sol Perez de Vargas hipocampo, estriado y amígdala, septum e hipotálamo. Disminuye la tasa de disparo y la liberación de serotonina por hiperpolarización de neuronas serotonérgicas. La modulación de la transmisión dopaminérgica es consecuencia de la acción de la 5HT sobre el autorreceptor 5HT1A. La activación de 5HT1A genera disminución del firing neuronal de las neuronas piramidales. Además, su estimulación aumenta el BDNF (10). El receptor 5HT6 se localiza en hipocampo y corteza y su ubicación es post sináptica. 5HT1A - Es un receptor acoplado a proteína Gi. - Actúa como correceptor somatodendrítico presináptico sobre neuronas serotonérgicas, autoinhibiendo la liberación de 5HT, por lo que neutraliza la transmisión dopaminérgica en el estriado. - Además produce una disminución de firing glutamatérgico. - Produce aumento de BDNF y es ansiolítico. Tanto en 5HT1A y el 5HT2A desempeñan un papel fundamental en la plasticidad del hipocampo, en especial en la neurosis - Disminuye le proteína GSK3 beta. 5HT2C - Receptor post sináptico estimulante acoplado a proteína Gq. - Su activación disminuye el tono dopamiérgico, que se debería a un aumento del tono gabaérgico en la SN y AVT. - Su bloqueo tiene propiedades ansiolíticas y frena el aumento de prolactina producido por el bloqueo D2, pero contribuye al aumento de peso. - Por bloqueo alfa 1: hipotensión ortostática, con taquicardioa refleja, por lo que debe titularse. Potencia a drogas hipotensoras. - Por bloqueo H1 y alfa 1: potencian a los depresores de SNC: psicofármacos y alcohol. 12 // EDITORIAL SCIENS

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