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Trastornos por sustancias - Tabaco

D Serebrisky, FW Müller

D Serebrisky, FW Müller // Neurofisiopatología del Tabaquismo cionan entre sí, directamente o a través de mediadores secundarios; sumándose al efecto de factores ambientales desencadenantes ofrecen una manera rápida y efectiva de evaluar miles de variantes del genoma humano. Diferentes estudios han buscado una base genética subyacente al tabaquismo, tal como con el alcohol, donde la base genética es un factor indiscutible. Se han descubierto diferentes loci que pueden estar relacionados con la conducta de fumar, siendo los posibles genes asociados: la enzima 2A6 del citocromo P450 (CYP2A6), el receptor de dopamina D1 (DRD1), el receptor de dopamina D2 (DRD2), el receptor de dopamina D4 (DRD4), el gen transportador de la dopamina y el gen transportador de la serotonina (5HT). Se sospecha que podrían estar implicados otros genes, pero todavía no hay estudios concluyentes que avalen estas hipótesis. En estudios más recientes se ha intentado dividir estos genes según la función que puedan asumir en la conducta de consumo de tabaco, encontrando que: unos intervendrían en el proceso del inicio de la conducta (CYP2A6, DRD2, DRD4), otros lo harían en el mantenimiento del hábito (transportador de 5HT, transportador de la dopamina, DRD2, DRD4), y otros lo harían en el grado de consumo (tirosina hidroxilasa, transportador de 5-HT, dopaminabetahidroxilasa, MAO A, MAO B). Esta línea de investigación es muy prometedora, y deberán realizarse más estudios para esclarecer definitivamente cuáles son y de qué forma están implicados los diferentes genes en el tabaquismo. Hasta ahora la asociación más fuerte es la encontrada con los receptores de dopamina (Arinami T, 2000). Conocer los factores genéticos de riesgo, permitirá ofrecer en un futuro mediato medidas terapéuticas individualizadas basadas en la información genética. Fumar y el SNC La rápida llegada de la nicotina al SNC (8 - 10 segundos) desplaza a la acetilcolina del receptor provocando apertura de los canales iónicos, entrada de sodio, salida de potasio y despolarización celular. Así se inicia el impulso que descarga dopamina en el NAc del sistema límbico cerebral. Esta es una las razones por las que un fumador fuma. La descarga de un pulso inmediato de dopamina en el NAc provoca placer, euforia o recompensa por fumar, o sea un refuerzo positivo. La presencia de N en los nAChR del locus cerúleos (LcC) descarga noradrenalina (NA) en el circuito noradrenérgico del SNC, responsable del estado de alerta y de la reducción del estrés. De esta manera, la ausencia de N no solo implica la falta de refuerzo dopamínico sino que además desequilibra el circuito de la abstinencia en las vías noradrenérgicas que se inician en el LcC del tronco cerebral, desencadenando un síndrome de deprivación en el que se suman una serie de síntomas aversivos característicos de la falta de N. Evitar el displacer que aparece en estas condiciones ante la privación de N, es la segunda razón por la que un fumador fuma, es decir, refuerzo negativo. Al poco tiempo de iniciar el consumo de tabaco y, principalmente, por el potencial de abuso de la N (velocidad de acción), el fumador queda atrapado entre el “premio” por fumar y el “castigo” por no hacerlo (Müller F 2005). Con el paso de los años y EDITORIAL SCIENS 23

D Serebrisky // Trastornos por sustancias - Tabaco Figura 4 Niveles séricos de nicotina en fumadores severos Gentileza Prof. Peter Hajek, London 2006. dependiendo de factores genéticos, culturales y personales, se transformará en adicto a la nicotina, con el grave riesgo para la salud y calidad de vida que esto implica. Al fumar a diario se produce una acumulación de N en sangre que cae durante el sueño debido a que la droga es metabolizada (Balfour DJK, et al. 1998). Hay evidencia de que la concentración plasmática de nicotina encontrada en el fumador habitual es suficiente para desensibilizar a los nAChR de neuronas dopaminérgicas mesolímbicas del ATV que intervienen en la recompensa (Di Chiara G, et al. 1988). Como resultado de esta desensibilización, la administración de un bolo de nicotina ya no aumenta la liberación de dopamina en el NAc (Heimer L, et al. 1991). Estas observaciones sugieren que muchos fumadores pueden continuar fumando bajo condiciones en las que la nicotina poco probablemente estimule a las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas y que, quizá, otro mecanismo neuronal intervenga en el refuerzo de la adicción (ver figura 4). Conviene recordar que los patrones de tabaquismo varían según el nivel de adicción, años transcurridos desde el comienzo, condición genética, capacidad de metabolizar nicotina, etc. En las personas que fuman frecuentemente, la concentración plasmática de nicotina probablemente se mantendrá estable a lo largo del día, mientras que en aquellos que fuman menos frecuentemente, se observarán picos y valles en la concentración plasmática (Benwell MEM, et al. 1992). Si la concentración plasmática de nicotina luego de cada cigarrillo cae por debajo del nivel necesario para sensibilizar a los nAChR en las neuronas dopaminérgicas del sistema mesolímbico, este tipo de fumador será “recompensado” con un aumento en la liberación de dopamina en el NAc. Para estos fumadores, el estímulo de la liberación de Dp es probablemente el mecanismo subyacente de la adicción a la nicotina (Refuerzo positivo). En contraste, se ha sugerido que la desensibilización de los receptores nicotínicos es la respuesta buscada en los grandes fumadores (Cadoni C, et al. 2000). Hay evidencia de que los efectos de nicotina sobre la liberación de NA, está relacionada con un sistema de respuesta a estímulos ambientales estresantes (Zahm DS, et al. 1992). Es razonable especular que la presencia de N puede desensibilizar a los receptores nicotínicos de neuronas noradrenérgicas localizadas en el locus cerúleos que inervan el hippocampus y que esto mediaría en el efecto calmante del cigarrillo observado por muchos fumadores (refuerzo negativo) (Robinson TE, et al. 1993). El rol del núcelo accumbens (NAc) en la adicción a nicotina El NAc es una estructura heterogénea formada por una zona periferia ventrome- 24

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