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Tratado de Actualización en Psiquiatría - Fascículo 17

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Trastornos de ansiedad - Parte 2 - Autora: Dra. Andrea Silvana Rosso

Trastornos

Trastornos de ansiedad (Parte 2) // Etiología Los pacientes pediátricos con TOC presentan concentraciones glutamatérgicas disminuidas en la corteza cingulada anterior y concentraciones aumentadas en el caudado comparados con grupos control (209). También se ha estudiado la relación del TOC con otros cromosomas como el 3 y el 1 (27). Los genes para 5-HT1D, 5HT2A, COMT, D4 también se encuentran implicados. Varios estudios sugieren que el alelo G del gen para 5-HT1D juega un papel en, al menos, algunos aspectos de la sintomatología del TOC. Los estudios genéticos sobre los sistemas de neurotransmisión serotinérgica, y sobre otros circuitos neurológicos del TOC, plantea un futuro entendimiento sobre aspectos de la neurobiología heterogénea del TOC que contribuirá a aportes farmacológicos importantes (210). Nestadt y col., en un estudio familiar, comprobaron que los familiares de primer grado de pacientes con TOC tienen una prevalencia a lo largo de la vida de TOC cinco veces más alta que el grupo control. Estos autores destacan que las obsesiones son más específicas de un aspecto familiar del trastorno que las compulsiones y que un comienzo más temprano de la sintomatología se asocia con un subgrupo familiar (211). Neuroanatomía Los pacientes que presentan obsesiones y compulsiones generalmente tienen alteraciones que involucran los ganglios basales, la corteza frontal inferior y el tálamo. Las alteraciones neuropsicológicas de los pacientes con TOC incluyen déficits en las funciones ejecutivas de los lóbulos frontales. Los procedimientos neuroquirúrgicos buscan, al tratar síntomas del TOC, desconectar directa o indirectamente estos circuitos fronto-subcorticales. Las imágenes cerebrales funcionales revelan un hipermetabolismo órbitofrontal y de los ganglios basales de los pacientes con TOC en reposo y, durante provocación sintomática a las que se agrega la activación del tálamo. Esta actividad incrementada se normaliza con la respuesta al tratamiento tanto farmacológico como psicoterapéutico. La información disponible es consistente en identificar alteraciones funcionales en estos circuitos fronto-subcorticales (5). Sin embargo, todavía no resulta claro en qué medida estos sistemas alterados muestran cambios detectables en la anatomía. Estudios de imágenes estructurales han dado muestras de alteración anatómica en el TOC, pero estos descubrimientos han sido muy heterogéneos, probablemente debido a la selección de diferentes pacientes y la diversidad de métodos adoptados. Se encontró reducción y agrandamiento de volúmenes de diferentes componentes de los ganglios basales y tálamo, mientras que otros investigadores no encontraron diferencias entre pacientes y grupos control (210). También se detectó, mediante resonancia magnética nuclear tridimensional, disminución de volúmenes en amígdala y corteza órbitofrontal y alteración de estructuras distales como el cerebelo. Asimismo, los pacientes que presentan obsesiones agresivas importantes y compulsiones de verificación muestran una disminución relativa en el volumen de sustancia gris en la región amigdalina derecha comparados con el resto de los pacientes con TOC (5). Neuroanatomía funcional Existen circuitos con diferentes niveles: corteza frontal, ganglios de la base y núcleos del tálamo que, a su vez, vuelven a interactuar con la corteza frontal, cerrando así el circuito. Estos haces, que contribuyen a mantener su autonomía estructural, pasan por las diferentes estaciones y retoman su lugar de origen en la corteza frontal. Los impulsos excitatorios están mediados por el glutamato y los inhibitorios por el GABA y la encefalina (45). El circuito directo (proyecta de la corteza al estriado y de allí hacia el globo pálido interno, sustancia nigra Cuadro 21 // Aspectos neuroanatómicos y fisiopatológicos del TOC (45) Sciens Editorial Tratado de Actualización en Psiquiatría 9

CAPÍTULO XVI Trastornos de ansiedad (Parte 2) // Aspectos biológicos y tálamo antes de retornar a corteza). Utiliza GABA, sustancia P y dinorfina. Facilita la liberación de las conductas. Las proyecciones del circuito indirecto (proyecta de la corteza al estriado, pasando al globo pálido externo y al núcleo subtalámico para volver al globo pálido y corteza), usan GABA y encefalina. Facilita la inhibición de conductas (45). Por lo tanto, el TOC podría ser el resultado de un disbalance entre estas dos vías, debido a alteraciones neuroquímicas y de neuromoduladores como la dopamina y la serotonina (26). Los impulsos del circuito directo, con dos conexiones inhibitorias, tenderían a activar el sistema en una autoperpetuación o captura. El circuito indirecto inhibe tal activación. Por lo tanto, el camino directo representa un feedback positivo y el indirecto un feedback negativo (45). Aparentemente, la función del circuito directo es la ejecución de funciones complejas, que deben ser ejecutadas rápidamente en respuesta a estímulos específicos, excluyendo a otros, a las que se denominan distractores o estímulos de interferencia. Cuando se activa el circuito indirecto, es parte de una función de descanso o de moderación del sistema directo. Esto es lo que se afecta en los pacientes con TOC. En estos pacientes, habría un tono directo aumentado, por déficit del circuito indirecto. Esto resulta en una hiperactividad órbito-basal-talámica, que media los comportamientos repetitivos o fijos, concernientes a conductas relacionadas con el orden socio-territorial (45). Baxter y colaboradores concluyeron que la patología primaria del TOC debe asentar en el estriado, y que los comportamientos anormales ocurren por una interacción disfuncional del mismo con diferentes regiones corticales que, consecuentemente, deben aumentar su actividad a niveles anormales. La corteza orbitaria y quizás estructuras límbicas, como el cíngulo, deben ser las regiones cerebrales que tienden a salvar esta disfunción del estriado. Temas referidos a la agresión, al peligro, a la higiene y al sexo, que suelen ser el núcleo de las obsesiones, se relacionan con impulsos que los seres humanos, en la actualidad, deben guardar bajo control para funcionar adecuadamente en sociedad (26). El estriado, normalmente, puede suprimir pensamientos, sensaciones y acciones sin intervención conciente de la corteza. En el TOC, un defecto en la inhibición frontal podría dar como resultado una tendencia a la perseveración de pensamientos perturbadores, iniciados a partir de preocupaciones en la corteza frontal. Los rituales, por consiguiente, se inician mediante mecanismos orbitales concientes para afrontar y disminuir las preocupaciones. En este modelo, la función del caudado es la de un agente represor y la de la corteza orbitaria la de un director de orquesta (26). En un paciente con TOC, un pensamiento o impulso que los sujetos normales pueden dejar de lado o reprimir fácilmente activando su sistema órbitoestriado intacto, pueden irrumpir en la conciencia por la disfunción del estriado, haciendo que las áreas orbitales intactas intenten afrontar esta situación mediante mecanismos concientes como los rituales. Múltiples factores que alteren, por diferentes mecanismos, las estructuras cerebrales descriptas, podrían generar sintomatología. La fuente primaria de disfunciones en este sistema son las alteraciones del neurodesarrollo, lo que permitiría conceptualizar el TOC esencial, como un trastorno del neurodesarrollo. Diversos cuadros clínicos con alteraciones del neurodesarrollo frecuentemente se acompañan de síntomas obsesivo-compulsivos por ejemplo, el trastorno de Gilles de la Tourette y, la enfermedad de Hungtington (13). Ciertas encefalitis o sus secuelas pueden ser factores etiológicos de algunos TOC, así como lesiones vasculares o tumorales. También se asocia a otras enfermedades neurológicas como meningitis, trastornos convulsivos, traumatismo craneoencefálico. Recientemente se menciona a la fiebre reumática y corea de Sydenham (13). Neuroquímica Dopamina Existe evidencia creciente que sostiene que el sistema dopaminérgico se encuentra involucrado. En estudios en animales se demostró que la estimulación crónica de los receptores D1 en la corteza y la amígdala induce conductas compulsivas que se asemejan a los síntomas de TOC. En otro estudio, se demostró la existencia de niveles elevados de dopamina en el núcleo accumbens y en la corteza prefrontal derecha (212). El uso crónico de cocaína (agonista indirecto de dopamina) se asocia con conductas de chequeo, búsqueda, orden estereotipados y exacerbación de síntomas de TOC. Más aún, los individuos adictos a la cocaína tienen un riesgo mayor de desarrollar TOC. Se ha reportado, en lo que puede ser llamativo en función de lo anterior, que tanto el metilfenidato como la anfetamina (agonista indirecto de dopamina) pueden exacerbar, inducir y hasta mejorar los síntomas del TOC. La limitación de la cocaína, anfetaminas y metilfenidato es que pueden liberar también serotonina y norepinefrina (212). Es intrigante el hecho de que los antipsicóticos en monoterapia no sean eficaces, mientras que son capaces de inducir de novo síntomas obsesivo-compulsivos en trastornos psicóticos y que son eficaces en combinación con ISRS en pacientes resistentes. Se ha propuesto que el antagonismo al receptor 5- HT2A exacerba los síntomas obsesivo-compulsivos mediante el aumento del firing de las neuronas dopaminérgicas, mientras que el antagonismo al receptor D2 reduce estos síntomas mediante la inhibición de las neuronas dopaminérgicas (212). Aunque existen algunas inconsistencias, en general, el resultado de la mayoría de los estudios acuer- 10 Dra. Andrea Silvana Rosso

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