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Tratado de Actualización en Psiquiatría - Fascículo 8

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Modelos biológicos de la Psiquiatría - Parte 2 - Autor: Dr. Roberto Rosler

Modelos

Modelos biológicos de la Psiquiatría // Hipótesis ontogénica de la esquizofrenia como en los córtico-subcorticales que mimetizan los trastornos de los pacientes con esquizofrenia. Una implicancia de este modelo es que estados de aumento del glutamato mediados por receptores no NMDA contribuyen también a los síntomas de la esquizofrenia (73). Estas dos posibilidades funcionales abrirían dos estrategias farmacológicas: aumentar la función de receptores de NMDA y disminuir la función de los receptores para el glutamato no NMDA. Para concluir, los tres modelos farmacológicos generan alucinaciones, trastornos del pensamiento y cognitivos con una similitud superficial a los estados psicóticos de la esquizofrenia. El modelo de antagonistas de NMDA es el que más genera trastornos cognitivos y síntomas negativos y tendría una aplicación en los subgrupos desorganizados, indiferenciados y en aquellos pacientes con déficit. Los modelos de psicosis por LSD (serotonina) y por anfetaminas (DA) serían aplicables al subtipo paranoide de esquizofrenia y a trastornos psicóticos no esquizofrénicos. Los alucinógenos, los psicoestimulantes y los antagonistas de NMDA ejercen efectos psicoticogénicos al actuar en sitios específicos de los sistemas serotoninérgicos, dopaminérgicos y de glutamato, mostrando evidencias de que estas redes neuroquímicas mediarían la expresión de la neuropatología asociada a las psicosis. Sin embargo, es importante recordar que los modelos de psicosis que desarrollan tienen propiedades de redes locales y a distancia involucrando múltiples tipos de NT (lo que hace recordar las teorías de "holismo" funcional cerebral de la Gestalt). Debido a este hecho existe un cierto grado de solapamiento fenomenológico entre estos modelos. Hipótesis ontogénica de la esquizofrenia Palabras clave Neurodesarrollo, neuronas sublaminares, hipofrontalidad. Introducción Durante el neurodesarrollo la información genética neuronal interactúa con el medio ambiente (traumatismos encefálicos, encefalopatías virales) generando moléculas reguladoras alteradas (relacionadas con el nacimiento y la diferenciación celular, la migración neuronal, muerte celular programada y la sinaptogénesis) (30) que interfieren en la formación de circuitos neuronales pueden ser la causa de algunas de las profundas disfunciones cognitivas y conductuales de la esquizofrenia. Ciertos defectos neuropatológicos en la esquizofrenia podrían explicarse por esta hipótesis ontogénica (81). La persistencia de estructuras neuronales embrionarias en el cerebro adulto de pacientes esquizofrénicos podría ser clave en la confirmación de esta hipótesis (82). Durante el segundo trimestre del embarazo existe un período de gran crecimiento neuronal caracterizado por la migración celular 3 que se produce desde las paredes ventriculares hacia la lámina cortical. Algunas de estas neuronas que migran desde la pared ventricular forman una sublámina localizada en la unión entre la sustancia blanca y la lámina cortical. Las neuronas sublaminares guían a las neuronas en migración formando una especie de "andamio" celular que actúa de enlace entre los axones en desarrollo y las células "blanco" corticales. La sublámina cortical (SLC) es, así, una estructura del desarrollo fetal transitoria que cumple funciones críticas en la formación de conexiones corticales (83). Durante la fase precoz de desarrollo cortical se producen más neuronas sublaminares que las necesarias. El 85% del excedente neuronal es eliminado por muerte celular programada 4, 5 durante el último trimestre. Aquellas neuronas que sobreviven pasan a formar parte de la sustancia blanca adyacente a la corteza en el cerebro adulto. Mujeres embarazadas que durante este trimestre sufren un traumatismo o una infección viral tienen un riesgo aumentado de que su bebé sufra de esquizofrenia. Evidencias neuropatológicas Existen evidencias de alteraciones morfológicas en la SLC relacionadas con los defectos neuropatológicos de la esquizofrenia (29). Los pacientes esquizofrénicos presentan en regiones frontales una disminución de la densidad neuronal de las capas corticales superficiales acompañada de un aumento de la densidad neuronal en la sustancia blanca profunda. Estos hallazgos sugieren una disrupción precoz del desarrollo cerebral y son compatibles con los déficits neuronales hallados en la esquizofrenia (84). Evidencias anatómicas - Dilatación ventricular: aparece en un subgrupo de pacientes con esquizofrenia. La dilatación ventricular se asocia con un rendimiento muy pobre en los tests neu- 3. Un hecho remarcable es que muy pocas neuronas están localizadas durante la vida adulta en el mismo lugar donde "nacieron" durante el período fetal. La inmensa mayoría de las neuronas realizan una larga y compleja migración hacia el lugar que es su "destino final" guiadas por múltiples señales moleculares. 4. Una célula puede tener "tres destinos": multiplicarse, diferenciarse o "suicidarse". Algunos autores prefieren utilizar el término de muerte celular programada para la muerte neuronal que ocurre durante el período fetal (una muerte celular "fisiológica") y el de apoptosis para el "suicidio" neuronal que ocurre frente a distintas patologías (ACV, trauma, etcétera). La apoptosis es un "sacrificio social" en bien de las restantes neuronas. Si una neurona sufre necrosis, todo su contenido enzimático se libera al líquido extracelular por la rotura de su membrana generando la muerte celular de las neuronas vecinas. La muerte neuronal por apoptosis se caracteriza porque la neurona queda envuelta por una membrana que impide la dispersión de su contenido enzimático y, por lo tanto, no genera daño en las neuronas vecinas. 5. Puede parecer contradictorio que el desarrollo cerebral esté caracterizado no sólo por la multiplicación celular sino también por la muerte de grandes poblaciones de neuronas fetales. Esto se debe a que el cerebro adopta la llamada "teoría del ingeniero" es decir que es más fácil desembarazarse del material que sobra que darse cuenta en medio de la construcción que falta material para terminarla. Sciens Editorial Tratado de Actualización en Psiquiatría 7

CAPÍTULO XXII- Parte 2 Modelos biológicos de la Psiquiatría // Modelos neuroquímicos en la esquizofrenia ropsicológicos, mayor resistencia al tratamiento y a síntomas negativos. - Trastornos de la arquitectura del hipocampo: algunos pacientes con esquizofrenia presentan una distribución desordenada de las células piramidales del CA1. También se encuentra una disminución del volumen del hipocampo, del tamaño de las células piramidales del hipocampo posterior y de la densidad de las células piramidales del CA. - Corteza entorrinal: un subgrupo de pacientes esquizofrénicos presentan en esta estructura un desplazamiento neuronal heterotópico hacia sus capas corticales profundas que podría ser secundaria a defectos en la migración neuronal. Evidencias funcionales En estudios con neuroimágenes funcionales en pacientes con esquizofrenia se ha observado que la CPF DL (conectada funcionalmente con áreas cerebrales relevantes para patogenia de la esquizofrenia) 6 presenta una disminución del flujo sanguíneo cerebral regional durante el razonamiento abstracto y la resolución de problemas (85). Traumas ambientales y neurodesarrollo La migración neuronal ventrículo-cortical que se produce en el segundo trimestre del embarazo es una "ventana" temporal de vulnerabilidad cerebral ante los traumas ambientales (especialmente durante el sexto mes) (86). Se ha observado que entre los hijos de madres embarazadas que fueron sometidas a traumas ambientales durante el segundo trimestre hubo un aumento de la incidencia de esquizofrenia. Ejemplos de esto último es el aumento de pacientes con esquizofrenia luego de la epidemia de influenza de 1957 en Helsinki, luego de la desnutrición sufrida en Holanda durante 1944 por el bloqueo nazi y a posteriori del estrés psicológico grave sufrido por madres embarazadas finlandesas informadas de la muerte de sus esposos en el frente durante la segunda guerra mundial (29). El trauma intrauterino también aumenta el riesgo de esquizofrenia. Todos estos ejemplos apoyarían la hipótesis ontogénica donde el trauma, el estrés psicológico o nutricional y los virus actuarían como un "segundo golpe" sobre la vulnerabilidad genética y los circuitos neuronales anormales aumentando las posibilidades de la expresión de la enfermedad. Anormalidades motoras y psicológicas premórbidas Si el SNC del paciente con esquizofrenia está anormalmente desarrollado debería existir la posibilidad de detectar anormalidades neuronales funcionales en forma previa al inicio de la enfermedad. Algunos pacientes con esquizofrenia presentarían durante su niñez cambios a priori del inicio de su enfermedad, como retrasos motores, problemas con el lenguaje, movimientos anormales, reducción de la expresión facial y conductas sociales desadaptadas (29). Modelos neuroquímicos en la esquizofrenia Palabras clave Dopamina, serotonina, glutamato, GABA, ácido homovainillin mandélico, hipofrontalidad. Introducción Una característica de los trastornos en la función de los NT en la esquizofrenia es que se trata de una alteración que aparece en múltiples sistemas funcionales. Otro dato de interés es la gran heterogeneidad de esta enfermedad en lo relativo a síntomas, edad de inicio, evolución clínica, correlación neuromorfológica, respuesta a fármacos y carga genética. Debido a esto no todos los casos compartirían la misma etiología y no puede existir una única hipótesis para explicar todos los síntomas o casos de esquizofrenia. Hipótesis dopaminérgica "original" Según esta hipótesis la esquizofrenia sería el resultado de un simple aumento de la DA (88). Pero esta hipótesis tiene importantes limitaciones: - estudios de metabolitos de la DA PM y en el LCR no han podido sustentarla. - muchos pacientes son resistentes al tratamiento con bloqueantes dopaminérgicos. - los síntomas negativos de esta enfermedad son muy resistentes al tratamiento con bloqueantes dopaminérgicos. El rol de la DA en esta enfermedad nos ofrece una visión mucho más compleja de lo pensado ya que este NT: - actúa sobre muchos subtipos diferentes de receptores, - interactúa con muchos tipos de NT diferentes, - algunas de estas interacciones están mediadas por mecanismos de retroalimentación en los cuales los NT se influyen mutuamente, - es regulado de forma diferente en las distintas áreas cerebrales en las que actúa. Sistemas de proyección dopaminérgica Existen cuatro vías dopaminérgicas en el SNC (19). - Vía nigroestriatal: se proyecta desde la sustancia negra hacia el CE. Participa como microrregulador de la preprogramación del movimiento y está íntimamente relacionada con la fisiopatología del Parkinson. - Vía mesolímbica: se proyecta desde el área tegmen- 6. La corteza prefrontal DL, la corteza órbitofrontal y el gyrus del cíngulo anterior son los componentes corticales de tres circuitos afectivos paralelos que conectan la corteza con los núcleos estriados y el tálamo. Se postula que en la esquizofrenia se forman circuitos aberrantes que generan un "cableado" anormal en estas estructuras. 8 Dr. Roberto Rosler

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