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Volumen II-2 - Trastornos depresivos II - 9/2010

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Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia: Volumen II Parte 2 Director: Luis María Zieher Editora científica: María Cristina Brió

SA Alvano, MC Moncaut,

SA Alvano, MC Moncaut, LM Zieher // Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicosluación inconsciente de un estímulo quecausa temor preceda a la evaluación consciente.De esta manera, la vías talámicasdirecta (más rápida), y la indirecta (máslenta), permiten entender cómo la informaciónpuede llegar a la amígdala y generaruna respuesta somática antes de quetomemos conciencia de lo que ha ocurridoy nos demos cuenta de que tenemos miedo,como ya se ha expuesto en la primera partede este trabajo (12, 16).El otro hecho observado es que el temoraprendido refuerza las vías correspondientesy las conexiones sinápticas de la amígdala,a través de mecanismos de potenciacióna largo plazo (LTP), incrementando asíla respuesta.Kandel, al investigar los mecanismoscapaces de controlar este tipo de temor,observó que las células piramidales delnúcleo lateral utilizan un neurotransmisorpeptídico, denominado péptido liberador degastrina. Al igual que el glutamato producidopor estas neuronas, este péptido es unneurotransmisor excitatorio, que será liberadosobre interneuronas gabaérgicas inhibitorias,que poseen receptores para él, yson células blanco del núcleo lateral amigdalino.Estas, a su vez, se conectan nuevamentecon las células piramidales. Seestablece, así, un circuito de retroalimentaciónnegativa: una neurona excita unainterneurona inhibitoria, que, a su vez, inhibea la neurona que la excitó (16).Con el fin de investigar si a través de estecircuito se podía controlar el temor, Kandelutilizó ratones modificados genéticamenteen los que se habían eliminado los receptoresdel péptido liberador de gastrina, por loque el circuito de retroalimentación inhibitorioestaba interrumpido. En estos ratonesse observó una mayor excitación que, a suvez, provocaba un incremento descontroladodel temor.El mecanismo en juego era un aumentode la potenciación a largo plazo (LTP) en elnúcleo lateral, con un recuerdo significativamenteintensificado y persistente deltemor aprendido, mientras que el temorinnato no se modificó.Una vez demostrado esto, el mismo grupode investigadores trabajó sobre el sentimientoopuesto al temor, la sensación deseguridad. Para esto provocaron una disociaciónentre el estímulo condicionado (sonido),y el estímulo no condicionado (descargaeléctrica), y observaron que cuando estosdos estímulos eran separados los ratonesdejaban de actuar defensivamente. Elmecanismo que en este caso había entradoen juego era el opuesto al LTP, denominadodepresión a largo plazo (LTD), hecho quesugiere que la señal hacia la amígdala sehabía reducido notablemente (16).Como ya se señaló, la amígdala no es laúnica área implicada en el miedo condicionado,ya que cuando recibe un estímuloemocional, su respuesta es regulada tantopor la CPF medial (CPFm), como por elhipocampo.El hipocampo está involucrado en el procesamientode la situación o el contextoque despierta miedo y brinda, así, la informaciónque determina una respuesta diferentesegún si la situación de miedo es realo imaginaria.La CPFm, por su parte, es central enregular el grado por el cual la amígdalaexpresa la respuesta al miedo. De esta manera,la CPFm ajusta la reacción de miedosegún el cambio ambiental, e intervienetambién en su extinción (38).La extinción es el proceso por el cual unestímulo condicionado pierde su propiedadde despertar miedo cuando no predice undaño durante un largo período. Se trata asíde un nuevo aprendizaje durante el cual unanimal comienza a aprender que el estímu-EDITORIAL SCIENS47

LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticaslo no condicionado ya no sigue más al estímulocondicionado. De esta manera, si nohay un reforzador de la memoria, interno oexterno, esta tiende a la extinción (12).Factores genéticos o del entorno puedenafectar a cualquiera de las tres áreas, y a lainteracción entre ellas; quedan las variacionesindividuales, y las alteraciones en elprocesamiento de la información, que puedenllevar a los síntomas observados en losdiferentes trastornos de ansiedad.Por ejemplo, diferentes trastornos deansiedad fueron asociados con un aumentode la actividad de la amígdala y una reducciónde la neurogénesis hipocampal (hechoque fue relacionado con una respuesta másrápida al miedo aprendido). Por su parte, ladisminución del tamaño del hipocampo fuevinculada con la predisposición a sufrir unTEPT. También la inhabilidad de la CPFmen regular la respuesta amigdalina puedefacilitar la aparición de cuadros de ansiedad(12, 38).Por su parte, la “fatalidad”, observabledurante los cuadros depresivos, sería elresultado de la incapacidad de modificar lavisión negativa que han dejado vivenciasprevias adversas.Como ya se dijo, Beck postuló que elestado de ánimo depresivo es una consecuenciade la alteración cognitiva que describióen una tríada (ver “Anomaliades neuroanatómicasy fisiológicas...”).Así, la disminución de la neurogénesishipocampal, ya descripta, podría estar relacionada,entonces, con esta visión fatídica.El incremento de la actividad amigdalinaguarda también relación con los aumentosen el “pensamiento negativo repetitivo”.Estos descubrimientos podrían explicarel accionar de diferentes terapéuticas,entendiéndose por un lado algunos de losmecanismos a través de los cuales losmoduladores gabaérgicos, como las benzodiazepinas,ejercen un efecto ansiolítico(16). Por otro lado, permite comprendercómo los antidepresivos, por su parte,actuarían al facilitar cambios plásticos amediano y largo plazo, que están biendemostrados principalmente a nivel hipocampal,y que favorecen el armado de nuevosengramas de memoria, capaces de evitarlas asociaciones facilitadoras del temoraprendido (12). Finalmente, estos hallazgospermiten que se comience a deducir elefecto de ciertas psicoterapias sobre estosmecanismos de aprendizaje y memoria.Por ejemplo, se puede provocar una extincióndel temor aprendido, logrado por losmecanismos de condicionamiento, a travésde la presentación repetida del estímulocondicionado (sonido), sin que sea seguidodel estímulo no condicionado (descargaeléctrica), como ya se señaló más arriba.También la evocación, a través de los mecanismosde reconsolidación de la memoria,puede ayudar a la reinterpretación y la contextualizaciónde los hechos, según se verámás abajo.Los distintos tratamientos farmacológicosy psicoterapéuticos terminarían en elmismo estado final común, con la normalizaciónfisiológica y neuroplástica de lasáreas involucradas. Sin embargo, determinadasdiferencias en su accionar seríancruciales para comprender por qué la CBTproduce un mayor efecto sostenido en eltiempo que los antidepresivos, y éstos quelas benzodiazepinas. Parecería que lamodulación plástica sobre los mecanismosmás complejos de aprendizaje y memoria,más que los simples cambios fisiológicos,sería directamente proporcional a la duraciónsostenida del efecto.Por su parte, los circuitos y mecanismosmodulados tampoco tendrían la mismapreponderancia en los diferentes tipos deterapias. Si bien en este sentido no se48

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