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Volumen III - T. del ánimo: Bipoladirar 5/2011

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Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia Volumen III Trastornos del estado de ánimo: Bipolaridad Trastornos psiquiátricos y cognitivos en la epilepsia

LM Zieher //

LM Zieher // Neurobiología y endofenotipos de los trastornos bipolaresmos debe encontrarse en sus parientescon mayor frecuencia que en la poblacióngeneral.Endofenotipos vinculados a función cerebral en TBP1. Déficits atencionalesSe encuentra en la vulnerabilidad centralal TBP, aunque es poco específico, ya quese presenta en otras patologías como ladepresión mayor recurrente, la esquizofreniay el ADHD.En el TBP, tiende a ser más pronunciadocon la repetición de episodios y se exacerbaen los episodios maníacos agudos.La función ejecutiva, que incluye regionesfrontales ricas en DA, valorada en el paradigmade Stroop, involucra anormalidadesen la vm PFC, y se asocia con riesgo genéticoa padecer TBP (3).2. Déficits en memoria y aprendizaje verbalLos trastornos son cualitativamente similaresa los de la esquizofrenia, pero en testsde memoria verbal la performance es peoren TBP (9). El correlato neural identificaredes ampliamente distribuidas en el cerebroque incluyen• lóbulo temporal medial• corteza temporal• corteza frontalque son correlatos neurales de la memoriadeclarativa (Miyashita 2004).Dado que estás áreas son reorganizadasen el neurodesarrollo, sus falencias se hanvinculado a factores neurotróficos (CREB yBDNF) y son independientes del estado tímicodel paciente (independencia de estado).3. Déficits cognitivos posdepleción de triptófanoLas alteraciones derivadas de un bajonivel de serotonina pueden representarendofenotipos del TBP y se presentan enenfermos y familiares luego de una depleciónde triptófano, en particular el controlde impulsos (también características delTOC), la velocidad de procesamiento deinformación en pruebas ad hoc y la planificacióny memoria.4. Inestabilidad de ritmos circadianos incluyen:• variaciones diurnas en el humor• despertar temprano en la mañana• ciclicidad• estacionalidad• disturbios en el ciclo sueño-vigilia (elpródromo más común del episodio maníaco)• la deprivación de sueño induce hipomaníao manía (13)• las drogas antimaníacas estabilizan losritmos circadianos• bajos niveles de actividad diurna• insomnio nocturno• una mutación del gen CLOCK (10) hasido asociada a la fluctuación del humor yla recurrencia de la enfermedad en TBP(Benedetti et. al. 2003)• el litio que inhibe GSK-3 también inhibeun ortólogo identificado en insectos de estaenzima llamada SHAGGY que interviene enlos ritmos circadianos, por lo que la inestabilidadde los ritmos circadianos podría serfactor etiológico en TBP• un polimorfismo en el gen promotor dela GSK-3b se asocia con TBP (factor de vulnerabilidad)5. Dismodulación de motivación y recompensa(gratificación)En la fase depresiva del TBP se presentafalta de reactividad a los eventos positivos yanhedonia, mientras que en las fasesmaníacas hay aumentada motivación porincentivos y compulsividad hacia las conductasgratificantes.Estas funciones de recompensa cerebralse asocian con actividad neural en estriadoventral y PFC mesial (Knutson 2001, 2003,Schulz 2002) y en ellas se ha detectado unadisminución del volumen de sustancia griscomo factor de riesgo a TBP (11, 12, 13).La función dopaminérgica claramentevinculada a esta función (como en la sensi-EDITORIAL SCIENS21

LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen III, Trastornos del estado de ánimo: bipolaridad. Trastornos psiquiátricos y cognitivos en la epilepsiabilidad a psicoestimulantes y su capacidadde provocar manía) se vincula con elementosdel nivel molecular del procesamientode información como la aumentada funcióndel factor CREB en NAcc, junto a una acumulacióndel factor de transcripción ð-fosb relacionado con gratificación e incentivadamotivación (14).6. Reducción del volumen de la CCALas regiones ventrales (subgenual) yanteriores (pregenual) a la rodilla del cuerpocalloso han sido implicadas en los trastornosafectivos.Específicamente una reducción del volumende la CCA subgenual izquierda ha sidoasociada con trastornos unipolar y bipolarfamiliares en estudios morfométricos(RMN) y neuropatológicos posmortem. Lareducción de volumen preexiste a la enfermedad(MDD y TBP), pero se intensificaluego del comienzo.Esta región contiene abundantes receptoresa glucocorticoides (GR) fundamentalesen el apagado del eje HPA frente alestrés. En su conjunto, las disfunciones deesta región pueden relacionarse, y así hasido demostrado con las reducciones encapacidad hedónica, incentivación y motivaciónen depresión, así como los estadoshipermotivacionales con elevada capacidadhedónica característicos de la manía.En cuanto a los factores genéticos /moleculares vinculados a este endofenotipo,Manji (1 y 3) señala el rol de la cascadade factores neurotróficos / proteína kinasaactivada por mitogenos (MAPK) y la proteínaantiapoptótica bcl-2, todos ellos vinculadoscon el delicado balance entre supervivenciay muerte celulares como asociandoel reducido volumen de la CCA con losgenes (1). Pezawas (2005) presenta evidenciaspreliminares del rol del alelo s delSERT cuyos portadores presentan significativamentereducido el volumen de la sustanciagris en ambos lados, en la zona subgenualde la CCA (15).7. Deprivación de sueñoLa manía se asocia con una reducidanecesidad de sueño y la deprivación desueño tanto puede inducir un episodiomaníaco como ser autoreforzador en eldesarrollo y mantenimiento del mismo.Los factores genéticos en las alteracionesdel sueño presentes en TBP (y susfamiliares) se vinculan con la inducción delos genes de plasticidad en relación con lossistemas neuromodulatorios noradrenérgicosy serotonérgicos que proyectan difusamentea la mayor parte de las áreas cerebrales,donde regulan expresión génica y seencuentran quiescentes solo en el sueño REM.El tratamiento antidepresivo crónico y ladeprivación de sueño por cortos períodospresentan singulares coincidencias o similaridadesen la cascada de señalización delBDNF. ¿Estas alteraciones pueden jugar unrol en la habilidad de inducir switches enindividuos susceptibles? Algunos estudiosasocian una excesiva transmisión del alelode valina en el aminoácido 66 del BDNF enel TBP con aumentada liberación por estimulaciónin vitro y edad más joven de inicioen el TBP.Esto sugiere que el alelo val / val en elgenotipo del BDNF en sujetos con TBPpuede generar un mayor riesgo de switcheohacia manía por uso de antidepresivos, odeprivación de sueño (15). También el genGSK-3 (que es target del Li+) puede estarvinculado a la respuesta de la deprivaciónde sueño.8. Endofenotipos de provocación farmacológicade síntomas del TBP.Los psicoestimulantes, incluidos anfetaminas(ANF) y cocaína, inducen síntomasmaníacos en algunos individuos no bipolaresy pueden inducir manía completa enpersonas con TBP. En pacientes con tras-22

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