Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia Volumen III
Trastornos del estado de ánimo: Bipolaridad
Trastornos psiquiátricos y cognitivos en la epilepsia
MC Brió //
MC Brió // Farmacología del epigenoma. Investigaciones sobre usos de utilidad clínica de drogas estabilizantes delánimo/anticonvulsivantesvas, inducir neurogénesis luego de isquemiacerebral y efectos antiinflamatorios.Los péptidos cíclicos como la apicidine ydepsipeptide son representativos de estegrupo de inhibidores. El depsipeptide tienepropiedades que permiten retrasar el crecimientotumoral y está siendo estudiadoen 59 líneas tumorales celulares humanas.Las benzamidas se utilizan solas o asociadasa otros fármacos para el tratamientodel cáncer.Recientemente, la benzamida MS-275mostró alterar la expresión del ARNm en elnúcleo accumbens de la rata de modo similara la fluoxetina (Covington et al, 2009).Con respecto a los modificadores de lametilación del ADN, la 5-azacitidina reducela metilación del ADN a través del secuestrocovalente de la DNMTs. Algunos estudiostambién demostraron que los inhibidoresde la DNMTs pueden inducir hipometilacióny promover la activación de los genes.Las antraciclinas son antibióticos quecumplen un papel como antitumorales. Lamitramicina y cromomicina mostraroninterferir con los genes que activan elestrés oxidativo y las vías apoptóticas.La utilidad clínica de estas últimas drogasen el cáncer espera los resultados dela fase III de los ensayos clínicos y la aprobaciónde los organismos regulatorios.Indicaciones en trastornos psiquiátricosLa desregulación de la expresión genéticaha sido implicada en variados trastornosneurológicos y psiquiátricos.El VPA tiene una historia de eficacia en eltratamiento de la epilepsia y de la bipolaridadaunque no así de la esquizofrenia. Apesar de ello, existe un importante númerode case reports y de experiencia clínica quemuestra la eficacia de esta droga sola o enasociación con antipsicóticos en la farmacoterapiade la psicosis.Para confirmar esta hipótesis se condujeronensayos clínicos controlados enGRÁFICO 3Diferentes diagnósticos en la probable farmacoterapia con HDACEsquizofreniaDepresión unipolarBipolaridadInhibidoresde la HDACSíndrome de RettACVCáncerAtrofia muscular espinalConvulsionesX- FrágilEnf. de ParkinsonEnf. de HuntingtonELAEDITORIAL SCIENS37
LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, VolumenIII, Trastornos del estado de ánimo: bipolaridad. Trastornos psiquiátricos y cognitivos en la epilepsiapacientes que recibían antipsicóticos atípicosmás VPA. Los resultados no arrojarondiferencias significativas con la asociación(Casey, 2003).ConclusionesInvestigaciones recientes han puesto elacento en el papel que desempeñan losmecanismos epigenéticos en la génesis depatologías psiquiátricas y neurológicas.Este hecho provocó un marcado interés, asu vez, en las investigaciones sobres losinhibidores de la deacetilasa y de la expresióngenética en el sistema nervioso central.Si bien los estudios sobre la asociaciónvalproato- antipsicóticos no fueron alentadores,actualmente el foco está puesto encompuestos más selectivos que demuestreneficacia y seguridad.Si drogas como los inhibidores de la deacetilasay otros fármacos que actúen sobremecanismos epigenéticos podrán ser utilizadosen psiquiatría es una pregunta queaún no tiene respuesta. Estudios inicialesconcluyeron que tienen el potencial de activarla expresión de determinados genesblanco que también están down-reguladosen estas patologías.Por otro lado, existen preocupacionesvinculadas a la toxicidad que presentanestos compuestos, como por ejemplo, elhidroxamato (TSA). La muerte celular porapoptosis puede aparecer como consecuenciade dosis altas de inhibidores de laHDAC tanto en vivo como in vitro, por lo queestudios longitudinales que evalúen losefectos a largo plazo son necesarios para eltratamiento de patologías crónicas comolos trastornos psiquiátricos.Bibliografía- Abdolmaleky H, Smith C, Faraone S, Shafa R, Stone W, Glatt S, Tsuang M. Methylomics inpsychiatry: modulation of gene –enviroment interactions may trough DNA methylation. A. J. Med.GenetPart B (Neuropsychiatric Genetics). 2004, 127B: 51-59.- Casey D, Daniel D, Wassef A, Tamminga C, Tracy K, Wosniack P, Sommerille K. Effect of divalproexcombined with olanzapine or risperidone in patients with an acute exacerbation of schizophrenia.Neuropsychopharmacology. 2003, 28:182-192.- Connor C, Akbarian S. DNA methylation changes in schizophrenia and bipolar disorders.Epigenetics. 2008, 3(2):55-58.- Covington H y col. Antidepressant actions of histone deacetylase inhibitors. J Neurosc. 2009, 29:11451-11460.- Dond E, Nelson M, Grayson D; Costa E, Guidotti A. Clozapine and sulpiride but not haloperidol orolanzapine activate brain DNA demethylation. PONAS. 2008, 105(36): 13614-13619.- Grayson D, Kundakovic M, Sharma R. Is there a future for histone deacetylase inhibitors in thepharmacotherapy of psychiatric disorders? Molecular Pharmacology. 2010. 77(2):126-135.- Jiang Y, Langley B, Lubin f, RenthalW, Wood M, Yasui D, Kumar A, Nestler E, Akbarian S, Beckel-Guidotti A, Dong E, Kundakovic M, Satta R, Grayson D, Costa E. Characterization of the action ofantipsychotic subtypes on valproate induced chromatin remodeling. Trens in PharmacologicalSciences. 2008, 30(2): 55-60.- Kaminski Z, Wang S, Petronis A. Complex disease, gender and epigenetics. AnnMed, 2006, 38:530-544).38
