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Volumen IV - Demencias - 9/2011

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Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia Volumen IV. Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias

LM Zieher // El

LM Zieher // El envejecimiento hipocampal normal y en la enfermedad de Alzheimer; nuevos desarrollos en farmacología experimentalal DG provenientes de la corteza entorrinalque son un tercio1/3 menores enratas envejecidas que en adultas. Lasconexiones provenientes de la capa II dela EC no son menores solo a las neuronasgranulares del DG sino también a lasque hacen contactos de alimentaciónanterógrada (feed forward) con las piramidalesCA3. El grado de reducciónsináptica en las ratas envejecidas guardarelación con la pérdida de memoria espacial.No se reducen las colaterales recurrentesautoasociativas de las células CA3 con la edad.La región CA1, en cambio, no sufrecambios detectables tanto en el stratumradiatum (aferentes CA3) como en elstratum lacunosum-moleculare (aferentesde EC).FIGURA 1Un modelo neurobiológico del hipocampo envejecido. Las flechas gruesas representan la clásica vía trisináptica[giro dentado (DG), Cornu amon 3 (CA3) y Cornu amon 1 (CA1) con salidas a través del subiculum (Sub) a las capasprofundas de la corteza entorrinal (EC IV-VI). El ingreso de información al hipocampo también proviene de lacorteza entorrinal (EC, capa II) y lo hace a través de la vía perforante (perforant path) y su conexión con el DG]. Eldeterioro relacionado con la edad sobre la conectividad funcional del hipocampo está indicado por líneas punteadas.En el envejecimiento, la corteza entorrinal provee menos ingresos al DG y CA3, el septum medial (MS)provee menos modulación colinérgica principalmente a través de receptores muscarínicos de tipo 1 (M1), la actividadde las interneuronas (int) GABAérgicas disminuye, el área tegmental ventral (VTA) provee menos modulaciónmediada por dopamina y el DG y CA1 resultan menos excitables (graficado como boxes y líneas punteadas). Todosestos cambios conducen a incrementar la actividad de las colaterales recurrentes de CA3 indicado como fibrasauto-asociativas en flechas gruesas, lo que tiende a disminuir la memoria de corto plazo a expensas de lasmemorias más antiguas en un proceso de integración completion pattern que facilita la evocación de los recuerdospasados y dificulta la fijación y evocación de los sucesos más recientes o el aprendizaje de nuevas habilidades(memoria procedural).Adaptado Wilson y col., 2006.EDITORIAL SCIENS21

LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. DemenciasEn humanos se han detectado pérdidassinápticas en las vías perforantes tantoen autopsias como en diffusion-tensorimaging con RNM en ancianos con pérdidade memoria comparados con humanosmás jóvenes.En individuos añosos hay una disminuciónde la modulación mediada por acetilcolina(Ach) debida a la reducción de laenzima de síntesis (colinacetiltransferasa)en el septum medial que inerva las 3sub-regiones del hipocampo y posee deficienteactivación por estimulación eléctricao por agonistas muscarínicos con respuestasblunted (decapitadas) en hipocampode animales envejecidos (en CA3 yCA1, no en DG).En humanos bajan las enzimas procesadorasde Ach en hipocampo.La modulación colinérgica es fundamentalpara el cambio switching entremodos de evocación y guardado de informaciónpor el hipocampo, y el envejecimientoreduce la influencia relativa delingreso de nueva información en estaestructura.En correspondencia con la disfunciónde la modulación colinérgica hay unapérdida de modulación por interneuronasinhibitorias dentro del hipocampo. Losmarcadores de células GABAérgicas sereducen en ratas envejecidas en las 3subregiones del hipocampo y en el hilus,que coexpresan neuropéptido Y, lo quealtera el balance excitación / inhibiciónen el hipocampo envejecido.También se reducen con la edad lasneuronas dopaminérgicas que desde elaárea tegmental ventral (ATV) y otrasregiones del mesencéfalo proyectan alhipocampo dorsal y se reducen losreceptores DA en el área CA1 lo que alteralos mecanismos de plasticidad moduladospor DA en dicha región.Para que las redes neuronales codifiquennueva información algunas conexionesdeben ser reforzadas rápidamentemientras otras son debilitadas. Esto semanifiesta en el hipocampo de ratasenvejecidas tanto en los marcadores deplasticidad sináptica de potenciacióncomo de depresión de largo término (LTPy LTD). Las conexiones de la vía perforanteal DG son menos excitables en ratasenvejecidas y la potenciación de largoplazo en el DG es de menor duración(decae antes) en dichas ratas.La inducción de LTD en ratas viejas conalteraciones de memoria no es provocadapor agonistas muscarínicos ni poragonistas NMDA.Hay deficiente plasticidad sináptica enlas conexiónes CA3®CA1 en ratas envejecidasque acompañan a la reducción detamaño en las sinápsis perforantes conreducción de receptores AMPA en CA1junto al deficiente input colinérgico, loque reduce la excitabilidad de las neuronaspiramidales CA1. Todo ello junto auna prolongación de la hiperpolarizaciónretardada y la disfunción en la regulaciónde los niveles de Ca2+ intracelular en laspiramidales CA1, lo que induce a alteracionesen la forma y extensión de plasticidaden las redes hipocampales.Todos estos cambios en la conectividaddel sistema hipocampal contribuyen significativamentea las alteraciones dememoria dependientes de la edad, sinacompañarse de las profundas pérdidasneuronales y la extensa pérdida del inputcolinérgico proveniente de la región tem-22

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