LM Zieher // El envejecimiento hipocampal normal y en la enfermedad de Alzheimer; nuevos desarrollos en farmacología experimentalreduce las patologías amiloide y tau enhipocampo y corteza cerebral en unmodelo en ratones. El efecto sobre b-amiloide resulta mediado por un aumentode la activación de PKC, ERK1, ERK2(incrementan su fosforilación) y se expresala ADAM-17 (una desintegrina-metaloproteínasa).Por otra parte, el efecto delagonista sobre tau es mediado por unadisminución de la actividad de la GSK-3by consecuente reducción en la fosforilacióntau. Por ende, el desarrollo de agonistasM1 selectivos para el tratamientodel AD proveería, al mismo tiempo, alivioFIGURA 4Modulación de APP procesado por GPCR’s. El anclaje del precursor de la proteína amiloide (APP) por a-secretasagenera un terminal soluble del autodominio de APP (sAPPa) y el fragmento carboxilo-terminal C83 (soluble).El anclaje subsecuente de C83 por el complejo a-secretasa produce la APP intracelular y un pequeño fragmentollamado p3. Muchos receptores acoplados a proteína G (GPCR’s), incluyendo receptores muscarínicos,metabotrópicos y serotonérgicos modulan la proteólisis mediada por a-secretasa. Por otro lado, el anclaje deAPP por b-secretasa genera aAPPb y un fragmento C-terminal conocido como C99. El anclaje posterior de C99por el complejo g-secretasa produce AICD (soluble) y el péptido amiloide-b. De los GPCR’s que regulan este proceso,el receptor d-opioide (DOR) y el receptor de adenosina A2A han demostrado modular el anclaje de APPmediado por b-secretasa, mientras que el receptor b2 adrenérgico (b2 -AR), el receptor GPR3 y el receptor 2acoplado a quimioquina CXC (CXCR2) han mostrado modular el anclaje de C99 o C83 mediado por g-secretasa(Ab, es amiloide-b; ADAM es una desintegrina y metaloproteinasa; BACE1, enzima 1 convertidora del sitio b deAPP; CRHR1, receptor tipo 1 de la hormona liberadora de la corticotrofina; 5-HT, 5-hidroxitripamina (serotonina);mAChR, receptor muscarínico de la acetilcolina; mGluR, receptor metabotrópico del glutamato; PAC1R, receptorde la adenilato ciclasa 1 de la pituitaria).Adaptado de Thathiah y col., 2011.EDITORIAL SCIENS27
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demenciasde los síntomas y una modificación favorableen aspectos fisiopatogénicos de laenfermedad, en un solo compuesto.Los agonistas puros selectivos no sonfáciles de desarrollar, por lo que se hanensayado moduladores alostéricos positivos,como el compuesto TBPD que tienealta afinidad selectiva M1, en ratones.La acetilcolina facilita la potenciación alargo plazo (LTP) en hipocampo lo quefacilita o promueve aprendizaje y memoria.En recientes estudios (6, 7) sedemuestra empleando diferentes técnicas,que los agonistas muscarínicosaumentan las respuestas postsinápticasen neuronas hipocampales CA1, no sólomodulando receptores a glutamato, sinotambién inhibiendo canales SK (smallconductance Ca 2+ activated K+ channels).La activación de receptores muscarínicospor oxotremorina-M incrementa transientesde calcio y potenciales sinápticos,aumentando el ingreso de Ca2+ a lasespinas dendríticas en neuronas CA1hipocampales, efecto que es bloqueadopor Mtx-7, un antagonista M1, indicandoque dichos subtipos del receptor muscarínicoeran los responsables del efectoobservado. No hubo alteraciones ni ennúmero ni en propiedades de los receptoresa glutamato (NMDA Y AMPA) los queno fueron alterados por la activación dereceptores muscaríncos.El efecto de la activación muscarínicasobre LTP fue en cambio mediada porinhibición de los canales SK. Por suparte, la activación sináptica muscarínicaM1 fue mediada por la caseina-kinasa 2(CK2) cuya inhibición bloquea los efectosde la activación M1 y prolonga los potencialespostsinápticos por efecto directosobre receptores NMDA.Estos estudios demuestran que loscanales SK, inhibiendo la función dereceptores NMDA, actúan como barreraa la inducción de LTP y que la activacióncolinérgica de los receptores M1 liberaesta barrera, mostrando cómo los neuromoduladorespueden facilitar LTP y porende, promover aprendizaje y memoria.Otros receptores a neurotransmisoresde tipo modulatorio y acoplados a proteínasG (GPCR) han sido desarrollados demanera muy activa (dada la alta prevalenciade la enfermedad) y son ensayadosen modelos animales que si bien no soncapaces de imitar a la enfermedad en sutotalidad, pueden reproducir aspectosclaves que la conforman, como es el casode los modelos genéticos (knock-in yknock-out de los genes que codificanpara alfa y gama-secretasa, BACE, etc.).En estos modelos se ensayan los nuevoscompuestos, que actuando sobre receptoresa neuromoduladores, suelen serlos blancos preferenciales de las drogascon actividad sobre el SNC:- Transmisión glutamatérgica metabotrópica,- Regulación de a y g secretasa,- PACAP,- Receptor 2 a quimioquina CXC,- Angiotensina 2,- Adenosina A2A- d (delta) y m (mu) opioides,- 5-HT-2A, 5-HT-4, 5HT- 6- y a CRF.Por ahora, son solo opciones experimentales,con pocos estudios que hanalcanzado o finalizado la fase II de losensayos clínicos. Entre las drogas másefectivas, se señalan (desarrollos expe-28
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