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Volumen IV - Demencias - 9/2011

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Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia Volumen IV. Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias

S Mirochnic, FCA Quaglia

S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloidetes publicaciones mostró evidencias deproliferación celular en varias estructurasdel cerebro de ratas jóvenes y adultas,incluyendo neocórtex, giro dentado ybulbo olfatorio (Altman, J.; 1963; Altman,J.; 1969; Altman, J. y Das, G. D.; 1965;Altman, J. y Das, G. D.; 1966).Sorprendentemente, a pesar de queestos trabajos fueron publicados en lasmás prestigiosas revistas, sus resultadostuvieron poca repercusión o fueron directamenteignorados durante un tiempoconsiderable. Demoró quince años,desde el primer trabajo de Altman sobrela actividad mitótica en cerebros adultosde mamíferos en ser confirmada por otroequipo independiente. En 1977, MichaelKaplan reprodujo los experimentos deAltman compaginando las técnicas autoradiográficascon microscopia electrónica,confirmando que las células cerebralesen ratas y ratones generadas pospartotenían características de neuronas,descartando la posibilidad de que pudieranser astrocitos o microglia. (Kaplan,M. S. y Hinds, J. W.; 1977). En 1983, elmismo autor, reprodujo el experimentoen monos Rhesus (Kaplan, M. S.; 1983)mostrando que en el cerebro de primatestambién existía neurogénesis adulta. Talcomo sucedió en el caso del trabajo deAltman, los resultados de Kaplan fueronpublicados en prestigiosas revistas, pero,de la misma manera, los hallazgos nofueron aceptados por la comunidad científica.Esta última no estaba preparadapara romper con el dogma instalado en elmomento y abrir las puertas a la neurogénesisadulta en mamíferos. Tuvo queser irrefutablemente probada la neurogénesisadulta funcional en pájaros paraque se comenzara a aceptar la mismaposibilidad en ratones, primates y otrosmamíferos.A mediados de los noventa el grupo deFred Gage incorporó el uso de la timidinaanáloga bromodeoxiuridina (BrdU) paraestudiar neurogénesis adulta en mamíferos(Kempermann, G., y col..; 1997; Kuhn,H. G., y col.; 1996) estableciendo lasbases de la cuantificación estereológicade neurogénesis adulta en células delgiro dentado de roedores. La BrdU, aligual que la [ 3 H ]-timidina, se incorporadurante la fase S del ciclo mitótico, perono es radiactiva y puede ser titulada através de técnicas inmuno-histoquímicasrelativamente sencillas. Con el tiempoesta técnica fue adoptada como estándaren el campo.1.1.1. Diferentes etapas en el proceso neurogénicodel giro dentadoEn el proceso neurogénico se han identificadodiversas etapas celulares durantela proliferación, maduración y migraciónde las nuevas neuronas en las zonasproliferativas. Se debe tener en cuentaque las diferentes etapas que las nuevascélulas atraviesan, trascurriendo desdela instancia más inmadura con potencialmitótico hasta la etapa posmiótica adultade neuronas adultas, forman parte de uncontinuum. Siguiendo la clasificación originalde Kempermann (Kempermann, G.,y col.; 2004), en la Zona SubGranular(SGZ) del giro dentado (DG) se diferencianseis etapas celulares que pueden serclaramente identificadas durante el procesode maduración, a través de diferentesexpresiones de patrones de marcadoresmoleculares. En las primeras cuatroEDITORIAL SCIENS33

LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. DemenciasFIGURA 1Secuencia de neurogénesis de nuevas neuronas granulares en el giro dentado del hipocampo a partir de célulasmadres nerviosas en la zona subgranular (SGZ)Modificado de Imayoshi I y col., 2011.etapas, la célula conserva la actividadmitótica actuando como fondo o pool deexpansión, mientras que las dos últimasson etapas posmitóticas.La primera etapa corresponde con lascélulas madres símil-glía radial (radialglia-like precursor stem cell) o célulaTipo-1. Estas células tienen el soma en lazona subgranular y amplían el procesoen la capa molecular; tienen morfologíaglía radial y expresan el característicomarcador astrocítico o astrocitario GFAP(Proteína Ácida Fibrilar Glial) y el filamentointermedio nestina. In vitro, lascélulas en esta etapa conservan las propiedadesde base siendo capaces deautorenovarse o diferenciarse en neuronasdependiendo de las condiciones delmedio de cultivo. In vivo, estas células sedividen con bajo índice mitótico representandosólo el 5% de la células nestina-positivaproliferadas en el giro dentado(Filippov, V., y col.; 2003; Kronenberg,G., y col.; 2003).La célula Tipo-1 probablemente experimenteuna división asimétrica dando unacélula Tipo-1 y una célula Tipo-2a. Lascélulas Tipo-2 todavía expresan nestina,pero carecen de las características morfológicasde la glía radial (y la expresiónGFAP) adoptando una forma circular. Enesta etapa, las células incrementan suactividad mitótica y comienzan a expresar,precozmente, marcadores neuronalescomo Neuro D1 y Prox1 como signode su destino comprometido (Steiner, B.,y col.; 2006). Las células Tipo-2 son divididasen dos subconjuntos dependiendode la expresión (Tipo-2b) o no (Tipo-2a)de la proteína asociada a microtúbulodoblecortina (DCX). La actividad mitóticadel conjunto de células tipo-2 está positivamenteregulada por el ejercicio físico(Kronenberg, G., y col.; 2003) y es en estaetapa cuando las células comienzan arecibir transmisión sináptica gabaérgica(Tozuka, Y., y col.; 2005; Wang, L. P. y col.;2005). Estas células exhiben una mayorconcentración intracelular de anión cloruro(Cl-) debido a una diferente subunidadde composición en los transportadoresde membrana, lo que induce a la despolarizaciónde la membrana, mientrasque se abren canales formados por34

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