Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia.
Volumen V. Adicciones: Neurobiología y consideraciones diagnósticas.
LM Zieher - M Zorrilla
LM Zieher - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen V, Adicciones. Neurobiología y consideraciones diagnósticascompulsivo de drogas. La AmericanPsychiatric Association define la dependenciade sustancias (adicción) como unconjunto de síntomas que indican que elindividuo continúa el uso de la sustanciaa pesar de importantes problemas relacionadoscon sustancias. La evidencia dela tolerancia y el síndrome de abstinenciase incluyen en la lista de los síntomas. Ladependencia (adicción) requiere tres omás de los síntomas, mientras que elabuso puede ser diagnosticado cuandosólo uno o dos síntomas están presentes.La naturaleza crónica y recidivante de ladependencia (adicción) cumple con loscriterios de una enfermedad crónica(McLellan et al., 2000).La dependencia física es un estado quese desarrolla como resultado de la adaptación(tolerancia) producida por un reajustede los mecanismos homeostáticosen respuesta al uso de drogas repetido.Las drogas pueden afectar a los sistemasque antes estaban en equilibrio, estossistemas tratan de encontrar un nuevoequilibrio ante la presencia de la inhibicióno estimulación de un medicamentoespecífico. Una persona es dependientefísicamente si requiere la administracióncontinuada del fármaco para mantener lafunción normal. Si la administración dela droga se detuvo de repente, hay otrodesequilibrio, y los sistemas afectadosuna vez más tienen que pasar por un procesode readaptación a un nuevo equilibriosin la droga. La aparición de un síndromede abstinencia se da cuando laadministración de la droga se termina, esla única prueba real de la dependenciafísica. Signos y síntomas de abstinenciase producen cuando la administracióndel fármaco en una persona físicamentedependiente se termina abruptamente.Los síntomas de abstinencia tienen almenos dos orígenes: (1) la eliminación dela droga y (2) a causa de la hiperexcitacióndel SNC y la readaptación a laausencia de la droga.El abuso de drogas representa un problemade salud significativo. Las principalessustancias usadas incluyen elcannabis, opiáceos, alcohol, cocaína,anfetamina, metanfetamina y éxtasis. Lasalteraciones de las vías de mensajerosintracelulares, factores de transcripcióny genes tempranos inmediatos en el sistemade recompensa del cerebro parecentener una importancia fundamental parael desarrollo de la adicción y el abuso dedrogas. Aún son poco conocidos los factoresde riesgo genéticos y los cambiosen la expresión de genes asociados conel abuso de dichas drogas. Sí se conoceque existen complicaciones cardiovasculares,síntomas psiquiátricos y neurológicosasociados a dicha adicción y queéstas son las manifestaciones máscomunes de toxicidad. Un amplio espectrode cambios que afectan al SNC seobserva en los consumidores de dichasdrogas. El abuso de la metanfetamina,anfetaminas y el MDMA se ha relacionadocon la neurotoxicidad en humanos alargo plazo y el riesgo de desarrollarenfermedad de Parkinson.Investigaciones histológicas, inmunohistoquímicasy morfométricas handemostrado profundas alteraciones morfológicasen el cerebro de los abusadoresa diferentes drogas de abuso. Los princi-32
M Zorrilla Zubilete // Mecanismos moleculares y vías de señalización en la neurobiología de las adiccionespales resultados incluyen la pérdida neuronal,alteraciones neurodegenerativas,una reducción de la proteína glial fibrilarácida en astrocitos, daño axonal generalizadocon la activación microglial concomitante,así como cambios reactivos ydegenerativos de la microvasculaturacerebral. Estas observaciones demuestranque las drogas de abuso inician unacascada de activación de factores queinteractúan en procesos tóxicos, vascularese hipóxicos, que finalmente dan lugara disturbios generalizados dentro de lacompleja red de neuronas que se vinculancon redes celulares de otros sistemas.Asimismo, las drogas de abuso inducenneuroadaptaciones a través de la regulaciónde la expresión génica. Aunque laatención se ha centrado en las actividadesde los factores de transcripción, losnuevos conceptos que han surgidorecientemente profundizan la importanciaen la remodelación de la cromatina,como requisito previo para la regulaciónde la expresión de genes en las neuronas.Por lo tanto, para que la transcripciónse produzca, la cromatina debe relajarse,un proceso dinámico que dependede modificaciones postraduccionales delas histonas.En este trabajo se describirán los nuevoshallazgos acerca de estas modificacionescon especial énfasis en mecanismosepigenéticos y el papel de la histonaH3 y su fosforilación en el promotor degenes específicos, incluyendo c-fos y c-jun. También se describirán todos losmecanismos moleculares conocidoshasta la fecha y las modificaciones en lashistonas que regulan la transcripción degenes que se encuentren involucrados enlos procesos de adicción a drogas deabuso (1).Adicción a drogas y sustrato neurobiológicoLa farmacología clásica ha establecidolos blancos moleculares para casi todaslas drogas psicotrópicas de uso común,tanto aquellas para uso terapéutico comolas drogas de abuso. Los genes que codificanesos "blanco" han sido clonados:por ejemplo, el psicoestimulante cocaína,bloquea el transportador de recaptaciónde DA prolongando su acción sináptica; laanfetamina, un psicoestimulante conefectos conductuales similares a la cocaína,es introducida a los terminales nerviososa través de un transportador deDA donde estimula la liberación de DA.En todos los casos, el efecto farmacológicoinicial puede ser alcanzado con laprimera dosis pero sólo después devarias semanas (cronicidad) los efectosconductuales son evidentes. Luego deperturbaciones repetidas adecuadasmediadas por las drogas de abuso, el sistemanervioso genera una respuesta"adaptativa".Esa respuesta se llama "adicción"cuando un individuo se auto-administraciertas cantidades de drogas tales comoopiáceos, cocaína, anfetaminas, nicotinao alcohol a lo largo de un cierto tiempo.Parecería que estas drogas producen un"reforzamiento" o brain reward mediantela activación de circuitos límbicos involucradosen el control de la conducta motivacional.El circuito más prominente esla vía dopaminérgica mesolímbica queproyecta desde el área tegmental ventralEDITORIAL SCIENS33
