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Volumen V - Adicciones - 4/2012

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Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia. Volumen V. Adicciones: Neurobiología y consideraciones diagnósticas.

LM Zieher - M Zorrilla

LM Zieher - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen V, Adicciones. Neurobiología y consideraciones diagnósticasción de señales también inician efectos alargo plazo en la transcripción génica através de cambios postraduccionales delos factores de transcripción y de susproteínas asociadas como las histonas.Adicción y transcripción de genesAunque los fármacos difieren en susmecanismos de acción, el proceso comúnde la adicción sugiere que la activacióncrónica de estos mecanismos agudosdistintos, inducen a adaptaciones molecularesen las regiones del circuito derecompensa del cerebro que median enla naturaleza duradera en el fenotipoadictivo. Nestler y col. han propuesto quelos cambios inducidos a largo plazo en lamaquinaria transcripcional de genes (através de las acciones sobre los factoresde transcripción, modificaciones en lacromatina y en regiones no codificantedel ARN) contribuyen sustancialmente alos cambios que dan como resultado lasneuroadaptaciones en situaciones deexposición crónica a drogas de abuso (2).Sabemos que muchos mensajeros(mRNAs) muestran expresión alterada enel cerebro después de la exposición crónicade drogas, lo que sugiere que latranscripción de los genes individualesestá diferencialmente regulada en estascondiciones (Figura 2).Las drogas de abuso en la sinapsisactúan a través de mecanismos como dela recaptación presináptica, canales iónicosy receptores de neurotransmisores(NT) activando cascadas de señalizaciónintracelular en la postsinapsis. Esto conducea la activación o la inhibición de losfactores de transcripción (TFs) y demuchos otros blancos nucleares, incluyendolas proteínas reguladoras de lacromatina, los mecanismos involucradosen la regulación sináptica de la cromatinay las proteínas siguen siendo aún pococonocidos. Estos procesos finalmentedarán lugar a la inducción o represiónde determinados genes, incluidos los delos ARN no codificantes, como losmicroRNAs, la expresión alterada dealgunos de estos genes pueden a su vezregular la transcripción de otros genes.Se propone que algunos de estos cambiosinducidos por las drogas de abuso -a nivel de la cromatina- son extremadamenteestables y por lo tanto subyacen alos comportamientos de larga duraciónque definen la adicción.En los últimos 5 años, estudios a nivelde la cromatina han confirmado la participaciónde estos mecanismos de transcripciónin vivo. Por otra parte, más alláde los cambios estables en estado estacionariolos niveles de mRNA, este trabajoha demostrado que la "inducibilidad"de un gen (su capacidad de ser inducidoo reprimido en respuesta a la exposiciónal fármaco siguiente o algún otro estímulodel medio ambiente) también se vealterado por la exposición crónica a drogas,y que un "preparado" de esos geneso "desensibilización" está mediada por laestabilidad de fármaco-inducida porcambios en el estado de la cromatinaalrededor de genes individuales (Figura3). Este modelo de regulación de latranscripción y de cambios epigenéticosdel consumo crónico de la droga ofreceun posible mecanismo para entender lasinfluencias ambientales durante el desarro-36

M Zorrilla Zubilete // Mecanismos moleculares y vías de señalización en la neurobiología de las adiccionesllo que puede aumentar (o disminuir) elriesgo de adicción en un futuro durante eltranscurso de la vida. Por ejemplo, haypruebas crecientes de que el estrésdurante la adolescencia aumenta el riesgode adicción (ver Psicofarmacología,vol.52, 2008) y que la exposición a las drogasen el útero aumenta el riesgo en laadolescencia (3, 4).La modificación de los componentesde la cromatina, que producen cambiosheredables en la expresión génica,forma la base de la regulación epigenéticaque es capaz de controlar procesostan complejos como es el caso de laadicción a drogas.La evidencia preliminar sugiere que losmecanismos epigenéticos son importantesen la mediación de preparación dedicho gen y de su desensibilización, y quemuchos de estos cambios son latentes,lo que significa que no reflejan los cambiosestables en los niveles de mRNA enestado estacionario. En su lugar, estoscambios alteran la estructura de la cromatina,de modo que un desafío posteriora las drogas induce un gen dado a unatasa mayor (preparado) o menor (desen-FIGURA 3Además de regular el estado de los niveles de expresión de ciertos genes, la cocaína induce efectos latentes enmuchos otros genes, que alteran su inducibilidad en respuesta a un estímulo subsiguiente. La acetilación (A), lametilación (M), la fosforilación (P), la enzima ARN polimerasa II (pol II).Modificado de Robison y col., 2011.EDITORIAL SCIENS37

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