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Volumen V - Adicciones - 4/2012

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Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia. Volumen V. Adicciones: Neurobiología y consideraciones diagnósticas.

LM Zieher - M Zorrilla

LM Zieher - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen V, Adicciones. Neurobiología y consideraciones diagnósticassibilizado) medida sobre la base de lasmodificaciones epigenéticas que soninducidas por la exposición crónica previaa drogas. Un objetivo importante de lainvestigación actual es el de identificarlas formas de la cromatina que son labase del preparado de genes y la desensibilización.Cambios duraderos en la transcripcióndel gen o en el potencial resultados de latranscripción en los primeros años devida al estrés o la exposición a la droga(mediadas en el nivel de la cromatina enla ausencia de diferencias genéticas en lasecuencia primaria del ADN) podríarepresentar un cerebro adulto más vulnerableal proceso adictivo. Las alteracionesen el potencial transcripcionalpueden durar muchos años, este modelotambién explica cómo la recaída puedeproducirse a pesar de décadas de abstinencia.Recientes estudios de modelosde adicción en roedores permiten postularesta hipótesis y han contribuido sustancialmentea la comprensión de laregulación in vivo de la transcripción y dela epigenética en el cerebro. En este sentido,se destacan los principales ejemplosde la transcripción y los mecanismosepigenéticos de acción de la droga, yse identifican a continuación algunos delos posibles nuevos blancos terapéuticospara la intervención en el proceso deadicción.Factores de transcripción en adicciónEl mecanismo clásico de la regulaciónde la expresión génica es a través de lasacciones de los factores de transcripción:proteínas que, en respuesta a las vías deseñalización celular, se unen a secuenciasespecíficas de ADN, generalmenteen el promotor o potenciador de lasregiones de los genes blanco -y de estamanera aumentan o reprimen la expresiónde genes por la promoción o el bloqueodel complejo transcripconal de laARN polimerasa II. Los factores de transcripciónoperan como parte de un grancomplejo proteico, con sus mecanismosde acción que implican modificaciones ala estructura de la cromatina (véase másadelante). Aunque las neuronas contienencientos de factores de transcripción,los estudios de las adaptaciones inducidaspor el abuso de drogas se han centradoprincipalmente en un pequeño subgrupo.DFOSBEl factor de transcripción DFOSB (5)está codificada por el gen FosB y tienehomología con otros factores de transcripciónde la familia proteica de FOS.Forma heterodímeros con proteínas de lafamilia de Jun para formar el factor detranscripción activador 1 (AP1), estoscomplejos se unen a los sitios AP1 enrespuesta a los genes que regulan latranscripción. Existe alguna evidencia apartir de los estudios in vitro que DFOSBtambién puede formar un complejo comohomodímero (6). A pesar de todas lasproteínas que se inducen de la familiaFOS en forma transitoria por exposiciónaguda de drogas, la administración crónicade cualquier droga de abuso inducela expresión específicamente de DFOSB,un proceso que es más notorio en el NAcy que en el estriado dorsal, pero también38

M Zorrilla Zubilete // Mecanismos moleculares y vías de señalización en la neurobiología de las adiccionesse observa en varias otras regiones delcerebro relacionadas con la recompensa,incluyendo corteza prefrontal (7, 8).La inducción DFOSB en el NAc y en elcuerpo estriado dorsal por las drogas deabuso, sin tener en cuenta si el fármacose administra por el investigador o esauto-administrado, se produce sólo en elsubtipo de neuronas espinales medias(MSN) que expresan receptores de dopaminaD1 (D1 de tipo MSN) (5). DFOSB esuna parte de la secuencia completa deFosB que se obtiene por truncamiento enel extremo carboxi-terminal por splicingalternativo. Su ausencia produce unaumento de cuatro veces la proteína deestabilización (9). Además, DFOSB es fosforiladain vivo en un residuo de serina 27(así como en muchos otros sitios) y lafosforilación ayuda a estabilizar la proteínadiez veces, tanto in vitro como in vivo(10). Esta intrínseca estabilidad de la proteínaes una interesante función de lamolécula, ya que proporciona un mecanismomolecular por el cual las drogaspueden inducir cambios en la expresióndel gen que puede persistir durantesemanas aún después de haber detenidoel consumo de drogas.DFOSB se ha vinculado directamente avarios comportamientos relacionadoscon adicción a drogas. En ratones transgénicosadultos, en los cuales se inducela sobreexpresión DFOSB específicamenteen MSN de los receptores D1 en NAc yestriado dorsal, causa un aumento de lalocomoción con sensibilidad a la cocaína(11), un aumento de preferencia de lugarcondicionado a la cocaína y morfina (12),y un aumento de consumo por autoadministraciónde cocaína (13). La sobreexpresióntambién aumenta la impulsividaddurante la abstinencia de drogas, yambos efectos promueven aún más autoadministraciónde la droga (13). Hayestudios que indican que DFOSB es necesarioy suficiente para muchos de loscambios que se producen en el cerebropor la exposición crónica de drogas. Esimportante destacar que DFOSB tambiénes inducido en NAc vía receptores D1 porel consumo crónico de otros compuestosnaturales, incluyendo la sacarosa, lacomida rica en grasas y el sexo y ellofomenta aún más el consumo de talescompuestos (14, 16). Esto implica queDFOSB se halla presente en la regulaciónde las recompensas naturales en condicionesnormales y, tal vez, durante losestados patológicos.Asimismo se induce DFOSB en NAc porconsumo de cocaína mediante la regulaciónde numerosos genes que están relacionadoscon la arquitectura de las espinasdendríticas como son sinaptotagmina,proteínas asociadas a los microtúbulos,la proteína asociada al citoesqueleto(CRA), kinasas dependientes de ciclina 5(CDK5) y kinesinas (18-20).Casi todas las drogas de abuso alteranla conectividad estructural de las neuronasen el circuito de recompensa, unefecto que es más evidente en dichoscambios es el número, forma y el tamañode las espinas dendríticas en las neuronasespinosas medianas (MSN) en elnúcleo accumbens (NAc) (21) (Figura 4).El grupo de Ruso y col. demuestran losaumentos inducidos por el consumo decocaína en el número de espinas dendrí-EDITORIAL SCIENS39

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