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Volumen V - Adicciones - 4/2012

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Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia. Volumen V. Adicciones: Neurobiología y consideraciones diagnósticas.

LM Zieher - M Zorrilla

LM Zieher - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen V, Adicciones. Neurobiología y consideraciones diagnósticasNAc mediante la administración repetidade cocaína, donde se requiere para elaumento inducido por cocaína en NACdendríticas MSN densidad de las espinasdendríticas (Figura 6) y la sensibilizacióna los efectos gratificantes de la drogas deabuso (30). Un objetivo importante de lainvestigación actual es determinar elblanco a través del cual los genes NF-kBcausan plasticidad celular y de comportamiento.Curiosamente, la cocaína inducela expresión de NF-kB a través DFOSB(5), ilustrando las complejas cascadas detranscripción que participan en la adiccióna drogas. Recientemente se haampliado el rol de NF-kB en espinogénesisde MSN a modelos de estrés y dedepresión. Este hallazgo es de particularimportancia teniendo en cuenta lacomorbilidad de la depresión y la adicción,y el fenómeno bien estudiado deestrés inducido por la recaída al abuso dedrogas.MEF2Factor potenciador de múltiples miocitosespecíficos tipo 2 (MEF2), dichas proteínasse expresan en el cerebro (incluyendoen NAc MSN), donde formanhomodímeros y heterodímeros que puedenactivar o reprimir la transcripción degenes dependiendo de la naturaleza delas proteínas que reclutan (por ejemplo,co-activador p300 y co-represores conocidoscomo histonas deacetilasas declase II (HDAC). Trabajos recientes sugierenque la exposición crónica a cocaínainhibe la actividad en el estriado deMEF2, en parte a través del receptor D1.La inducción mediada por cocaína deCdk5, que es blanco para genes DFOSB,también podrían estar implicados. Estareducción en la actividad de MEF2 esnecesaria para aumentar el número deespinas dendríticas en MSN, pero pareceinhibir la sensibilización conductual acocaína (31). Aunque estos datos sugierenque MEF2 juega un papel importanteen los cambios estructurales y de comportamientoque resultan de la administracióna repetición de cocaína, tambiéndemuestran una aparente inconsistenciaentre el aumento de espinas dendríticasde MSN y la sensibilización conductual ala cocaína por lo que se requieren estudios.Aunque el etanol ha demostradodisminuir la expresión deMEF2 en cardiomiocitosde rata, poco se sabe sobrelos efectos de otras drogas de abusosobre la función de MEF2 en el cerebro.Epigenética y adicciónDurante la última década, la investigaciónsobre la regulación transcripcionalmediante la modificación del ADN y laestructura de la cromatina ha incrementadode manera considerable. Las investigacionesde los mecanismos epigenéticoshan dado sus frutos en numerososcampos, incluyendo en la adicción a lasdrogas. A continuación, se describirántres mecanismos principales de la regulaciónepigenética: 1) modificación de lacola de histonas, 2) metilación del ADN y3) los microARNs, vinculando cada unode estos mecanismos a la adicción.Modificación de la cola de histonas. Lamayor parte del ADN en eucariotas célulasestá densamente condensada formandola cromatina, donde 147 pares de44

M Zorrilla Zubilete // Mecanismos moleculares y vías de señalización en la neurobiología de las adiccionesbase (pb) se envuelven alrededor denucleosoma. Los nucleosomas estáncompuestos de octámeros que contienencuatro homodímeros de histonas, una decada una de las histonas H2A, H2B, H3 yH4, con H1 vinculante a tramos de ADNno nucleosomal. Numerosos tipos demodificaciones postraduccionales en lascolas de las histonas alteran la compactaciónde la cromatina para generar unestado más "relajado o abierto" (eucromatina,que es transcripcionalmentepermisiva) frente al estado "cerrado"(heterocromatina, que es transcripcionalmenterepresivo) (Figura 3). Muchosresiduos en las colas de las histonaspueden ser modificados covalentemente,resultando en un complejo "Código" quese cree que es el control de la accesibilidada los genes individuales en la maquinariatranscripcional (32). La acetilaciónde las histonas, en donde se agrega unacarga positiva a los residuos de lisina enla cola de histonas, se asocia con activacióntranscripcional. Este proceso escontrolado por las histonas acetiltransferasas(HAT) y por las histonas desacetilasasHDACs, estos procesos comprendenvarias clases de enzimas cuya expresióny actividad están exquisitamente regulados.La mutilación de la histona se haasociado con activación y represióntranscripcional, dependiendo del residuoy la extensión de la metilacion. Puede sermetilada por varias familias de histonasmetiltransferasas (HMTs) tanto en losresiduos de lisina como de arginina, yesta reacción puede ser revertida porhistonas demetilasas (HDM). Otras modificacionesen las colas de las histonasincluyen fosforilación, ubiquitinación yADP ribosilación, entre muchas otras. Laperspectiva para descifrar el código delas histonas es de enormes proporciones,teniendo en cuenta el número aparentementeinfinito de posibles patronesde modificaciones de las histonas, y laposibilidad de que un mismo patrónpuede tener varios significados, dependiendodel gen y de la persona involucrada.No obstante, nuevas herramientasestán acelerando los avances en la cartografíadel estado epigenético en los promotoresde genes individuales y en elgenoma como un todo, y la investigaciónfutura determinará la viabilidad de identificarfuncionalmente códigos de significativaimportancia en la cromatina.Múltiples drogas de abuso inducencambios en la acetilación de histonas enel cerebro, y la evidencia demuestra queestas modificaciones inducen alteracionesfuncionales en modelos de adicción.En primer lugar, los niveles de acetilaciónH3 y de H4 se incrementan en el NActras una exposición aguda o crónica acocaína (33, 34). A pesar de estos aumentosglobales, muchos genes muestranuna disminución después del consumocrónico de cocaína de la acetilación delas histonas, que plantea una cuestiónclave en cuanto a la regulación de laexpresión de genes específicos. Otracuestión clave se refiere a las precisascascadas de señalización intracelular através de las cuales la cocaína inducecambios en la acetilación de la histona.En segundo lugar, se ha demostrado quela abstinencia de alcohol aumenta laactividad HDAC y reduce la acetilación deEDITORIAL SCIENS45

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