Volumen VI - Trastornos de ansiedad - 11/2012

LM Zieher //

LM Zieher // Neurobiología de la ansiedad: endofenotipos y epigénesisEsto indica que la modulación de lafunción del SERT o 5-HTT durante eldesarrollo puede tener efectos opuestosa la modulación durante la vida adulta.¿Esto explicaría los efectos diferenciadosque se atribuyen a los ISRS en losniños vs. los adultos, quizás vinculados adiferencias genómicas?El maltrato infantil severo propio de unambiente familiar violento se asocia significativamentecon:• Conductas antisociales• Trastornos de conducta• Convicción para ofensas violentas• Tendencia a la violenciaY estas conductas se asocian como factorgenético de riesgo a un polimorfismoen la región promotora del gen para laMAO-A de baja actividad metabolizante.El abuso infantil y los eventos estresorestempranos se asociaron con depresión(a los 26 años) en los portadores dealelos s/s o s/l y no del alelo l/l del gendel 5-HTT, sin correlación con el polimorfismodel gen para MAO-A.Conductas maternantes y ansiedadLa conducta maternante es determinantedel fenotipo para el trastorno deansiedad.En monos, el alelo corto del gen 5-HTTse relaciona con altos niveles de 5-HT y5-HIAA, con aumentadas conductas deansiedad.• Los monos criados por sus propiasmadres, tienen niveles normales de 5-HIAA, independientemente del genotipo5-HTT• Los monos criados en grupos, desdelos 30 días hasta los 7 meses tienen• incrementados niveles de 5-HIAA siposeen el genotipo s/l• normales concentraciones de 5-HIAAsi el genotipo 5-HTT es la combinación l/lLas crías de madres con alta conductamaternante (licking-grooming y archedback nursing) tienen menores conductasrelacionadas con la ansiedad.Entrecruzando las crías de madres debaja conducta maternante y ofreciéndoselasa madres de alta conducta maternante,el riesgo de desarrollar ansiedadbaja. No ocurre lo mismo a la inversa, yaque las crías de ratas con alta conductamaternante criadas por madres de bajaconducta maternante no presentan, siendoadultas, conductas de ansiedad (resiliencia).Transplantando embriones de ratascon alta conducta maternante a madressubstitutas de baja conducta maternante,resultan en crías de baja conductamaternante y altos niveles de ansiedad.Esto sugiere que similares ambientes oentornos intra y extrauterinos determinanlos cambios plásticos, estructuralesy funcionales, en los circuitos que procesanla ansiedad.Si experimentalmente se confiere altaconducta maternante (licking-grooming)a una rata, esto se transfiere de una aotra generación, generando crías de bajaEDITORIAL SCIENS23

LM Zieher - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen VI. Trastornos de Ansiedad: aspectos neurobiológicos, mecanismos epigenéticos y abordajes terapéuticosansiedad independientemente del hechode que su madre biológica fuera de alta obaja conducta maternante. Esta herenciaepigenética de las conductas relacionadascon la ansiedad subraya la influenciade los factores ambientales para remodelarlos circuitos de procesamiento enetapas tempranas del desarrollo.Plasticidad dependiente de experiencias en la cromatina(Meaney y col., 2005)Los efectos del cuidado materno neonataltemprano medido en conductas delicking-grooming (LG) son debidos, enparte, a cambios en la expresión de unsolo gen, el del GR, de tipo epigenético yaltamente perdurables a lo largo de lavida de los animales (roedores).Las crías de madres con alto LGmuestran:• aumentos significativos del RNAmpara GR y el receptor en hipocampo• aumento de sensibilidad al feedbacknegativo por glucocortiocides• disminución de los niveles hipotalámicosdel RNAm para CRF• el fenotipo biológico se revierte cuandose entrecruzan las crías de madresbajo LG a alto LG• al revertirse los niveles del receptorGR se eliminan las influencias de lasexperiencias ambientales tempranassobre las respuestas del eje HPA alestrés¿A qué obedecen los efectos del cuidadomaterno sobre la expresión de GR?• El manoseo y la conducta de likinggrooming(LG) en la primera semana devida incrementan el recambio hipocampalde serotonina en las crías de lasratas.• Vía receptores 5HT7 se incrementanlos niveles de cAMP y PKA, así como losde CBP (proteína fijadora de CREB).• Lo que incrementa (medido al día 6posnatal) la expresión del factor detranscripción designado NGF-induciblefactor (NGFI-A), también conocido como:zif-268, krox-24, egr-1 y zenk• El efecto de la 5HT sobre la expresiónde GR y NGFI-A es bloqueado por la concurrenteadministración del oligonucleótidoantisentido dirigido al RNAm delNGFI-A• El exón 1 del gen del GR hipocampalde la rata contiene una secuencia 17 quefunciona como promotora específica encerebro.• En ratas adultas la expresión hipocampalde las variantes “splice” delRNAm para GR que contienen el exon 17,aumentan por manoseo posnatal o LGmaterno.• El exón 17 contiene una secuenciaconsenso fijadora de NGFI-A, la queaumenta su fijación dramáticamente enlas crías de madres con alto LG comparadascon las de bajo LG en constructosexón 1 7 -luciferasa + un vector NGFI-A.La aumentada expresión del NGFI-A nose aprecia en los adultos hijos de madrescon alto LG, lo que indicaría una modificaciónepigenética de la secuencia delexón 17 que alteraría la fijación del NGFI-24