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Volumen I - Esquizofrenia y otras psicosis

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Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia. Volumen I Director: Luis María Zieher Editora científica: María Cristina Brió

MC Brió // La

MC Brió // La importancia de la dopamina en la cogniciónEstudios electrofisiológicos sobre la CPFmostraron que niveles altos de estimulaciónD1 pueden deteriorar la función neuronal.Niveles óptimos de estimulación delreceptor D1 focalizan la transmisión de laseñal, convergiendo en el soma celularsolo las señales amplias o coincidentestemporalmente. Por el contrario, altas concentracionesde agonistas dopaminérgicoso de dopamina, al abolir las corrientes decalcio, impiden la transferencia de informaciónde la dendrita al soma resultandoen un deterioro de la memoria de trabajo yen la aparición de conductas perseverativas (4).Estudios en modelos animales con lesionesen la CPF producidas por 6-OHDA o porMPTP establecieron el papel de la DA en lamemoria de trabajo.Estudios en humanos con enfermedad deParkinson (EP) demostraron la importanciade la DA en la CPF para un rendimientoadecuado en pruebas de memoria de trabajoespacial. El tratamiento con L-Doparestituye la función prefrontal lo que serelaciona con una reducción de los erroresen las pruebas. Esto indicaría que es necesarioun mínimo nivel de transmisión dopaminérgicaen la CPF para que esta regiónfuncione normalmente, y que elevacionesdel nivel de DA incrementarían la funcióncognitiva.Otro aspecto de suma importancia fue eldescripto por Criswell y colaboradores,quienes demostraron que el tratamientorepetido e intermitente con agonistas DAen ratas recién nacidas lesionadas por 6-OHDA aumentaba la habilidad de otrosagonistas DA para atenuar los déficits cognitivos.Este fenómeno de sensibilizacióntiene similitudes con la sensibilización conductualclásica inducida por drogas estimulantes(agonistas DA indirectos comolas anfetaminas o la cocaína) y allana elcamino para investigaciones vinculadascon la restauración de la función en estadosdopaminérgicos deficientes. Para corrobo-FIGURA 3Bajo rendimiento en pruebas para evaluar MT y su relación con la down regulation D1 en monos Rhesus, posteriores al tratamiento crónico con elantagonista D2 haloperidol, rápida mejoría producida por el tratamiento agudo con el agonista dopaminérgico D1 ABT431 y beneficio del tratamientoagudo obtenido a largo plazoModificado de Robbins, T. Handbook of chemical neuroanatomy. Cap VII. Pag. 411 (2005).EDITORIAL SCIENS51

LM Zieher - MC Brió // Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticasrar esta hipótesis, Castner y Williams tratarona animales que habían recibido enforma crónica haloperidol, con el agonistaABT 431 en forma intermitente, lo que produjouna down regulation D1. El resultadofue que no solo disminuyó el déficit en laMT espacial, sino que la restauración cognitivapersistió más de un año luego delcese del agonista y a pesar de la reutilizacióndel haloperidol. Estos hallazgos confirmanque la señalización DA que implicaal receptor D1 está vinculada con mecanismosneuroadaptativos relevantes para elfuncionamiento de la CPF y de la MT y puedenrepresentar una herramienta para eldesarrollo de nuevas estrategias terapéuticasen pacientes esquizofrénicos cognitivamentedeteriorados.El papel de la familia D2/D4 en la modulaciónde la memoria de trabajo no ha sidodilucidado aún. Agentes antagonistas delos receptores D2 o D4, como el haloperidolo la clozapina, son efectivos para prevenirlos déficits cognitivos inducidos por elestrés en monos, pero estas drogas poseen,a su vez, otras acciones como el bloqueoD1 y alfa 1.A su vez, Arnsten y colaboradores mostraronque el antagonismo selectivo delreceptor D4 puede revertir los trastornoscognitivos inducidos por estrés en monos.En estudios recientes con tomografía poremisión de positrones (PET), Takahashi ycolaboradores hallaron que los receptoresD2 en el hipocampo se relacionaban nosolo con la memoria sino también con lafunción del lóbulo frontal, sugiriendo lamodulación DA sobre las interacciones delhipocampo y la CPF durante el procesocognitivo; aunque estudios previos conmodelos animales habían mostrado que laMT y la función ejecutiva dependen de laestimulación D1. Floresco y colaboradoresdemostraron que la actividad D2 en la CPFes necesaria para el cambio de estrategiasy para el procesamiento de situacionesnovedosas.Estudios realizados con PET pusieron enevidencia la asociación entre receptores D2hipocampales y la memoria visoespacial.Umegki y colaboradores informaron que lainfusión de un agonista D2 en el hipocampoestimulaba la liberación de acetilcolina yrevertía el deterioro de la memoria inducidopor la escopolamina. Por otro lado, losantagonistas D2 inhiben la potenciación alargo plazo en el hipocampo impidiendo laconsolidación de la memoria (5).La evaluación de la relación entre la DA yla atención es compleja, debido a la naturalezadiferente de los procesos atencionalesque incluyen la atención selectiva, dividida,sostenida y la vigilancia. Se utilizaron variosparadigmas para evaluar la atención luegode las manipulaciones sobre la funcióndopaminérgica:• Inhibición latente (latent inhibition),capacidad de inhibir las asociaciones anteestímulos repetidos irrelevantes que laexperiencia demostró no ser útiles paracubrir las necesidades del organismo.• Inhibición prepulso (prepulse inhibition),consiste en emitir un estímulo sensorialdébil previo a uno intenso, que generaríaun alto nivel de alarma.• Prueba continua de performance (continuousperformance test), prueba que evalúala atención sostenida, selectiva y laimpulsividad.Los esquizofrénicos que no habían sidomedicados mostraron una inhibición latentenormal. A su vez, los antagonistas dopaminérgicospueden deteriorar la inhibiciónlatente, posiblemente a través de factoresatencionales.52

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