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Volumen I - Esquizofrenia y otras psicosis

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Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia. Volumen I Director: Luis María Zieher Editora científica: María Cristina Brió

MC Brió // La

MC Brió // La importancia de la dopamina en la cognicióngadores, entre quienes se encuentra Gray,sugieren la existencia de una interaccióninadecuada entre los sistemas límbico ymotor que dificultan las acciones orientadasa un objetivo.Una importante limitación para el desarrollode nuevos fármacos está determinadapor la escasa comprensión de la fisiopatologíade la enfermedad. El mecanismo deacción de los antipsicóticos convencionalesfue atribuido a la alta afinidad por los receptoresD2, mientras que la segunda generaciónde drogas presenta una débil afinidadpor el receptor D2 sumado al antagonismo5HT2A. Los antipsicóticos típicos demuestraneficacia para tratar los síntomas positivosde la enfermedad (delirios, alucinaciones)pero evidencian una respuestaescasa en los síntomas negativos y en eldeterioro cognitivo (14).Terry y colaboradores observaron que losantagonistas dopaminérgicos, como elhaloperidol y la clozapina, tienen un efectolimitado sobre las pruebas de aprendizajeespacial después de 45 días de tratamiento,pero luego de 90 días de tratamientofueron asociados con efectos negativosconductuales persistentes. Además, se evidencióuna disminución en NGF (NerveGrowth Factor) y ChAT (Choline AcetylTransferasa), en ratas tratadas con haloperidol,en áreas relacionadas con la memoria.Posteriormente, Terry comprobó unadisminución de los mismos marcadores ydeterioro del aprendizaje espacial luego de90 días de tratamiento con ziprasidona.Estos resultados conducen a pensar que,tanto los antipsicóticos típicos como los atípicos,son capaces de producir deterioros alargo plazo en aprendizajes espaciales, comotambién, alteraciones en sustratos de lacognición que incluyen neurotrofinas,receptores y enzimas involucradas en la neurotransmisióncolinérgica (15, 16, 17,18, 19, 20).Déficit de atención e hiperactividadComo en otras enfermedades psiquiátricas,también se asocia la DA con el déficitde atención con hiperactividad (ADHD), unade las patologías de mayor prevalencia enFIGURA 5La respuesta al metilfenidato depende del nivel de actividad basal de cada individuo, la que está relacionada con el ratio de DA fásica/tónica presente.Las flechas representan la respuesta al metilfenidato de cada componente (fásico o tónico) en los diferentes tipos de sujetos evaluados.La línea verde representa los niveles basales de ambos componentes en los individuos control.Modificado de Grace A. Stimulants drugs and ADHD. Basic and clinical neuroscience. Edited by Solanto M, Arnsten A, Castellanos F. Cap.5 Pag. 148. Oxford University Press. 2001(22).EDITORIAL SCIENS57

LM Zieher - MC Brió // Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticasFIGURA 6Interacciones del sistema de recompensa cerebralSerotonina 5-HTLiberaHipotálamoEncefalinaReceptor opioideDopaminaÁrea tegmentalventral (A10)GABAInhibeReceptorGABA BSustancianigra (A9)DopaminaAmígdalaNeuropeptidasasHipocampoReceptoresencefalinasReceptor DA2DopaminaReceptor D2DopaminaReceptor D2CCCélulas CA1RecompensaReceptor GABANúcleo accumbensInhibeRecompensaGABAReceptor GABALocus ceruleus A6 NorepinefrinaLiberaNoradrenalinaReceptorCélulas CARecompensaEn este esquema se muestra que la serotonina en el hipotálamo activa indirectamente los receptores opiáceos y causa la liberación de encefalinasen el ATV (A10). Las encefalinas inhiben en la SN (A9) el disparo de las neuronas gabaérgicas, cuya función es, a través de los receptoresGABAérgicos B, inhibir y controlar la liberación de DA en el ATV que actuaría sobre el núcleo accumbens.Cuando la DA es liberada en el núcleo accumbens activa los receptores D2, sitio clave en la generación de la recompensa. Esta liberación tambiénes controlada por las encefalinas que actúan a través del GABA.A su vez, la cantidad de encefalinas es regulada por las neuropeptidasas, que las metabolizan.La DA se libera también en la amígdala y, desde allí, estimula el hipocampo, donde las células CA y cluster cells estimulan los D2r.Una vía alternativa involucra la noradrenalina en el locus ceruleus (LC), cuyas fibras proyectan al hipocampo en un área de recompensa (reward).Cuando los receptores GABAA en el hipocampo son estimulados producen la liberación de NorA (24).Modificado de Blum K. Neuropsychiatric disease and treatment (2008) 4: 893-917.la infancia.Una de las hipótesis que vincula la DAcon el ADHD deriva del modelo de la acciónde los estimulantes. En esta, la hiperactividady la impulsividad provienen de una bajaactividad dopaminérgica tónica en el estriadoventral/núcleo accumbens, lo que conducea una liberación fásica anormalmentealta de DA (21,22).La respuesta a las drogas estimulantesdependería del nivel de la DA tónica basal,lo que se relaciona con la gravedad delADHD. A menor DA tónica mayor liberaciónfásica de DA y, por consiguiente, síntomasmás graves.En modelos animales, la actividad basal58

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