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Volumen I - Esquizofrenia y otras psicosis

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Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia. Volumen I Director: Luis María Zieher Editora científica: María Cristina Brió

LM Zieher //

LM Zieher // Actualización en la patofisiología de la esquizofrenia desde la perspectiva de la neurociencia de sistemasfijación de glicina que debe estar ocupadopor glicina o D-serina para que el canalNMDA se abra en presencia de glutamato,por lo que a la glicina y a la D-serina se lasdesigna coagonistas. La alteración experimentaldel sitio de binding a glicina tambiénreproduce en animales un fenotipoesquizofrénico (5).Existen dos evidencias directas de lahipofunción NMDA:• Reducción de potenciales evocados enla corteza auditiva primaria en la EQZ, quese originan en corrientes NMDA.• Reducción de subunidades NR2A eninterneuronas que contienen parvalbúmina(estudios de doble hibridización in situ enmuestras post mórtem).Las causas de la hipofunción NMDA en laEQZ son probablemente variadas (6, 7),dado que la enfermedad involucra muchosgenes. Entre otras, se pueden mencionar:• Reducción en las concentraciones delos coagonistas glicina y D-serina.• Niveles elevados de antagonistas endógenos,como NAAG o ácido kinurénico.• Alteraciones del estado redox en elcanal NMDA.• Expresión o tráfico reducidos de canalesNMDA.En pacientes esquizofrénicos tratadosconcomitantemente con antipsicóticos(AP’s), los agonistas glicina, D-serina y D-cicloserina reducen los síntomas negativos.Un bloqueante (inhibidor endógeno)del transportador de glicina, la sarcosina,no sólo mejora los síntomas negativos sinoque, además, mejora la cognición y reducelos síntomas positivos en pacientes esquizofrénicostratados con antipsicóticos.La importancia de la neurotransmisiónglutamatérgica en la EQZ es actualmenteenfatizada por el ensayo exitoso en fase IIde un agonista mGlu2/3 versus olanzapina,realizado por Patil y colaboradores enRusia (8); se trata del primer tratamientofarmacológico no-dopaminérgico en estapatología. Dado que estos agonistas reducenla liberación de diversos neurotransmisoresy la hiperactividad producida porantagonistas NMDA, el efecto puede resultarde una reducción presináptica de laexcitación o un incremento de la funciónpostsináptica de receptores NMDA.Activación de receptores glutamatérgicos metabotrópicosy tratamiento de la esquizofreniaLuego de las hipótesis dopaminérgicasque dominaron por años las concepcionespatofisiológicas de la esquizofrenia y sustentaronel uso exclusivo de los antagonistasdopaminérgicos en su tratamiento, sehan acumulado evidencias sobre alteracionesen múltiples sistemas neurotransmisoresque modulan los procesamientosafectivos, sensoriales y cognitivos por partedel SNC.Las evidencias actuales apuntan a deficienciasprimarias en uno de los receptoresionotrópicos al Glu, el NMDA, con su puntoinicial en el efecto psicotomimético delantagonista fenciclidina (PCP). La reducidafunción de los receptores NMDA inducecomplejos cambios en los circuitos corticalesy subcorticales que involucraran tantosinapsis glutamatérgicas como GABAérgicasy aumentos río abajo en la transmisión GLUen la corteza prefrontal (PFC).Como se muestra en la figura 1, en condicionesnormales, la activación de receptoresNMDA en neuronas GABAérgicas deproyección ubicadas en regiones subcorticales(como el núcleo accumbens, NAcc)ejerce control inhibitorio sobre proyeccio-EDITORIAL SCIENS75

LM Zieher - MC Brió // Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticasFIGURA 1Modelo de microcircuito que subyace a la hipótesis de hipofunción NMDA de la esquizofrenia.Modificado de Conn et al., Trends Pharmacol Sci 2009; 30(1):25-31.nes tálamocorticales Glu que llegan a lasneuronas piramidales de la PFC. En el casode la hipofunción NMDA, la desinhibiciónde estas neuronas principales de la cortezalleva a un incremento de actividad Glu, procesosólo mediado por AMPA-kainato.Sobre este concepto se basan las estrategiasque pretenden incrementar la funciónde los receptores NMDA como la activaciónde receptores metabotrópicos de tipo 5(mGluR5) localizados sobre las neuronasGABAérgicas. Otro camino en este mismosentido sería la reducción de la transmisiónexcitatoria Glu en sinapsis claves de la PFCque contienen mGlu2 y mGlu3 en receptorespresinápticos, agonistas de receptoresmGluR5.Agonistas de receptores mGluR5Este tipo de receptores potencian latransmisión NMDA en las regiones delcerebro anterior, ya que los receptoresNMDA interactúan físicamente con losmGluR5 en proteínas de andamiaje eninteracciones mutuas (activación de la proteínafosfatasa calcineurina o una proteínakinasa). Por ello, se probaron dos tipos depotenciadores de los receptores GluR5:76

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