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Volumen I - Esquizofrenia y otras psicosis

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Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia. Volumen I Director: Luis María Zieher Editora científica: María Cristina Brió

LM Zieher //

LM Zieher // Actualización en la patofisiología de la esquizofrenia desde la perspectiva de la neurociencia de sistemasEstos datos indican que el antagonismoNMDA produce síntomas del tipo esquizofrénicoa través de la desinhibición de lascélulas piramidales. Si esta desinhibiciónocurre en la EQZ, debería producirse unincremento en la actividad metabólica delcerebro. Esto ha sido observado por métodosimagenológicos y el incremento deactividad guarda relación con la seriedadde la signosintomatología y es predictiva deanormalidades cognitivas.Interacción de receptores 5HT2A y mGluR2Los llamados “neurolépticos típicos”actúan predominantemente por bloqueo dereceptores D2. Los APs atípicos o “neurolépticosatípicos” también bloquean unsubtipo de receptores serotonérgicos, los5HT 2A o 2AR. A fines de 2007 se publicó unpromisorio ensayo clínico controlado contraplacebo y olanzapina, de una droga agonistade receptores glutamatérgicos de tipo2 (mGluR2), el compuesto LY 2140023, queparece tener similar eficacia a los APs atípicos,según el trabajo realizado en Rusiapor Patil y colaboradores (8).En el trabajo publicado por González-Maeso y colaboradores (12) se demuestrauna interacción molecular directa entre2AR y mGluR2 y los efectos funcionales dela citada interacción.Los alucinógenos como el LSD, la psilocibinay la dimetiltriptamina poseen similitudestructural con la serotonina, conduciendoal concepto de “hipótesis serotonérgica”de la psicosis. Si bien los alucinógenosfeniletilamínicos como la mescalina,metoxianfetamina (como el DOI), no sonindolaminas, su conformación nativa essemejante a la de la serotonina y generanestados psicóticos del tipo LSD. Por otraparte, los agentes que bloquean el subtipoNMDA de los receptores ionotrópicos al Glucomo la fenciclidina (polvo de ángel) imitanlos síntomas de la esquizofrenia mejor quecualquier otra droga psicotomimética.Dada las similares acciones terapéuticasde los antagonistas 2AR y los agonistasmGluR2, los autores mencionados (12)demuestran que ambos receptores, acopladosa proteínas G diferentes, forman complejosfuncionalmente relevantes, demostrandoque los agonistas de receptoresmGluR2 incrementan la afinidad de los alucinógenospor su sitio de fijación 2AR y quelos agonistas 2AR disminuyen la afinidadde los agonistas mGluR2 (Figura 2) por sureceptor.Estudios post mórtem de cerebros deesquizofrénicos revelan:• Número aumentado de receptores 2AR.• Número disminuido de receptores mGluR2.González-Maeso y colaboradores (12)demuestran interacciones físicas (en lasproteínas de andamiaje de las estructuraspostsinápticas), fisiológicas y farmacológicasentre estos receptores que conformanun complejo molecular y que la activaciónde mGluR2 suprime los efectos de los alucinógenossobre la señalización intracelular.Dada la similitud de los efectos neuropsicológicosde los alucinógenos con los de lapsicosis esquizofrénica, condiciones en lasque se altera el procesamiento sensorialcortical, se demuestra que la densidad deestos receptores en la corteza somatosensorialse altera en sujetos esquizofrénicos,con niveles aumentados de los 2AR y disminuidosde mGluR2, lo cual predispone alcerebro esquizofrénico a un patrón “alucinógeno”de señalización. La menor densidadde los componentes del complejo 2ARmGluR2que se observa en pacientes añososguardaría relación con la disminuciónde alucinaciones e ideación delirante queEDITORIAL SCIENS79

LM Zieher - MC Brió // Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticasse observa en los ancianos esquizofrénicosy que estos complejos que integran laseñalización glutamatérgica y serotonérgicaintervendrían en las funciones de gatingsensorial alteradas en las psicosis. Estoshallazgos tienden a unificar las hipótesisserotonérgicas y glutamatérgicas de laesquizofrenia (13).Mediante el uso de modernas técnicaspara medir el flujo cerebral con gran resoluciónespacial, se ha detectado un elevadoflujo sanguíneo en el hipocampo de pacientesesquizofrénicos y, en particular, en laregión CA1. Este incremento mostró unafuerte correlación con la sintomatologíapsicótica, en especial con la ideación delirante.La desinhibición generada por los antagonistasNMDA es sólo parcial, ya que persistela excitación de las interneuronas através de receptores AMPA, lo que explicala falta de aparición de actividad de tipoepiléptica que acompañaría a una completadesinhibición. Existe, sin embargo, unaasociación entre EQZ y epilepsia, lo que sedemuestra por:• Efecto símil epilepsia en EEG de losantagonistas NMDA.• Riesgo incrementado de EQZ en epilépticos.• La epilepsia del lóbulo temporal producesíntomas de tipo esquizofrénico.El efecto inhibitorio sobre las interneuronasGABAérgicas de los antagonistasNMDA presenta variabilidad regional encuanto al grado de sensibilidad de lasinterneuronas, siendo mayormente afectadasla corteza entorrinal (en mayor gradoque el hipocampo) y la región talámica (loque acompaña a la apertura de su funciónde filtro de los ingresos sensoriales).Dado que la actividad sumada de lasinterneuronas de alta frecuencia de disparoejercen un control de retroalimentaciónnegativa sobre el disparo generalizado delas neuronas piramidales, eso lleva a unafunción de tipo homeostático, adecuandocontinuadamente la mayor o menor salidade un “sistema” en función de las necesidadesemergentes del procesamiento enredes. La aplicación aguda de un antagonistaNMDA lleva a una interferencia conesta función homeostática, ya que reduce laganancia de la retroalimentación negativa.A ello debe sumarse un efecto de cursotemporal lento, ya que el tratamiento porvarios días con antagonistas NMDA lleva auna reducción de la GAD67 y el ARN mensajerode la parvalbúmina, lo que debeseguramente reducir el GABA y su efectoinhibitorio. Esto se observa también enotros modelos de EQZ con registros electrofisiológicosde células piramidales quemuestran inhibición evocada reducida ydisminución de amplitud de potencialespostsinápticos inhibitorios (potencialesminiatura).En cultivos celulares de células piramidalese interneuronas se puede demostrarfácilmente, en un modelo simple, el efectode los antagonistas de receptores NMDAsobre la reducción de la GAD67, indicandoque el mismo se origina en un mecanismode circuitos locales, que la reducción de laGAD67 solo ocurre en las células parvalbúminapositivas, sin muerte celular, que elbloqueo del receptor NR2A está involucradoy que los cambios en los niveles de proteínasson consecutivos al ingreso de Ca 2+y la intervención de la NADPH-oxidasa(Nox) (14).Dado que la propia parvalbúmina cumplela función homeostática como buffer delCa 2+ , la reducción de esta proteína, queocurre tanto en la EQZ como en el efecto a80

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