Volumen III - T. del ánimo: Bipoladirar 5/2011

H Bertera, N Fantacone,

H Bertera, N Fantacone, C Kralj - Estabilizadores del estado de ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utilidad en el tratamiento del trastorno bipolarleucotrienos, tromboxanos, mientras queotra parte difunde al retículo endoplásmico(RE). A partir de allí será reesterificado, obien es b-oxidado en la mitocondria.En el RE el AA se intercambia librementecon AA no esterificado del plasma a unatasa de incorporación que depende de uncoeficiente de incorporación de ácido graso(k), de modo tal, que la tasa de incorporaciónde AA es igual a la tasa de pérdidametabólica del mismo. La lamotrigina, enroedores, ha demostrado reducir dichocoeficiente k de incorporación del AA, y sibien no ha alterado la expresión de ningunade las isoenzimas de la PLA2 o elrecambio de AA de los fosfolípidos cerebralescomo otros estabilizadores, su administracióncrónica ha disminuído k en un 15%.Además, según Lee y colaboradores, laadministración crónica de este agente hadisminuido los niveles de COX2 y su ácidoribonucleico mensajero (mRNA). Continúanen investigación tras vías de posible modulaciónde la señalización.Asimismo, se cree que la habilidad de lalamotrigina, (como de otros estabilizadores)de aumentar la expresión cerebral delfactor neurotrófico derivado del cerebroBDNF y del factor antiapoptótico Bcl-2,podría ser mediada por el AA.FarmacocinéticaAbsorciónLuego de la administración vía oral, lalamotrigina se absorbe rápida y completamentealcanzando una biodisponibilidaddel orden de 98% (95), con un mínimo efectodel primer paso hepático. Si bien suadministración conjunta con alimentos noafecta la fracción biodisponible, éstos retrasanlevemente la velocidad de absorción.Cuando se la utiliza como monoterapia,la concentración máxima se alcanza entre1 y 4 horas (2-3 horas en promedio), mientrasque si se administra conjuntamentecon ácido valproico, la Cmáx puede ocurrirhasta 5 horas después de la dosis.DistribuciónEl volumen aparente de distribución varíaentre1.25 y 1.47 L/kg (96). La lamotriginaatraviesa con facilidad la barrera hematoencefálicay hematoplacentaria (97). En laleche materna se distribuye en concentracionesdel orden del 40% de la concentraciónsérica. En adultos posee una semividade eliminación que oscila entre las 15-69hrs. (media de 25 a 30 horas) en monoterapia;cuando es administrada junto a inductores(tales como la difenihidantoína, carbamazepina)el panorama varía. Se ha descriptoque la adición de CBZ a la LTG (combinaciónque se acompaña de incrementosdel 10,11-epóxido de CBZ y el consiguienteaumento del riesgo de intoxicación) la vidamedia es de alrededor de 15 horas. La difenilhidantoínatambién induce el metabolismohepático de la lamotrigina y reduce lavida media de la droga a 7-23 hrs. (15 hrs.).El ácido valproico inhibe el metabolismo dela lamotrigina incrementando la vida mediade la droga a más de 50 horas, o hasta de70 horas si se coadministra con otros inhibidores.La lamotrigina no posee una acción relevantea nivel del metabolismo de estas drogas.También en pacientes con disminucióndel clearence renal, en monoterapia, seprolonga la vida media.El estado de equilibrio se logra entre 5 y10 días luego de la administración y launión a las proteínas es del 55% (30).Metabolismo y excreciónLa eliminación de la droga sigue unacinética lineal.La lamotrigina se metaboliza en hígadopor reacciones de hidroxilación y posteriorEDITORIAL SCIENS77

LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen III, Trastornos del estado de ánimo: bipolaridad. Trastornos psiquiátricos y cognitivos en la epilepsiaglucuronación hepática por acción de lasenzimas uridina-5’-difosfato glucuronosiltransferasas.Sus principales metabolitosson el lamotrigina-2-N-glucurónido y ellamotrigina-5-N-glucurónido, ambos inactivos,que se excretan por vía renal y enmenor medida por heces.En el rango de dosis que van desde 100 a700 mg/día el metabolismo de la lamotriginaevidencia una cinética de primer orden.Si bien la inducción de su metabolismo noha sido completamente estudiada, lamisma parecería ser menor y clínicamenteno significativa.Con respecto al embarazo, Ohman ycolaboradores (98, 99) plantean el ajuste dela dosis en el embarazo debido al aumentodel clearence asociado a un aumento de laglucuronidación.Aproximadamente el 70% de la excreciónde la lamotrigina es renal, un porcentajemenor lo hace por heces y el 10% lo hacede manera inalterada. Sus metabolitos lohacen por vía renal en un 80%. Si bien lasemivida de eliminación es tanto más prolongadacuánto más avanzada sea la edaddel sujeto, no se producen alteraciones ensu cinética de eliminación de importanciamayor; no sucede lo mismo en la fallahepática o renal. De hecho, en pacientes queestán bajo hemodiálisis, la misma la vidamedia de eliminación disminuye hasta un 78%.Efectos adversos y toxicidadLa lamotrigina no ha sido asociada contoxicidad neurológica, cognitiva, metabólicao hepática clínicamente significativa, a diferenciade la dermatológica, para la cual síse han descripto alteraciones (100).Cuando se comenzó a utilizar la lamotrigina,las reacciones adversas más frecuentementeencontradas fueron las erupcionescutáneas. Actualmente las nuevas formasde instauración del tratamiento hanlogrado disminuir las mismas, los efectosadversos más habitualmente halladossimilares a los observados con otros fármacosdel grupo: astenia, cefalea, visiónborrosa, mareos, ataxia, náuseas, vómitos,modificaciones en el hábito del sueño(0.6%) como insomnio y especialmentesomnolencia (101, 102, 103) siendo variasdosis dependiente. No obstante, es generalmenteaceptado que la erupción cutáneaes la reacción adversa más temida, por lacomplicación que produce en el curso deltratamiento del paciente y por la afectaciónde la adherencia al tratamiento. Su frecuenciade aparición aumenta si se administrajunto con ácido valproico (inhibidordel metabolismo de la lamotrigina), si secomienza el tratamiento con dosis inicialesmayores que las recomendadas, o si no serespeta el escalonamiento sugerido para latitulación de la dosis. Existe alguna evidenciaque la erupción cutánea podría desarrollartolerancia. Si bien en la mayoría de loscasos la reacción adversa cutánea sueleser una erupción maculopapulosa que apareceentre las primeras 2- 8 semanas detratamiento (generalmente entre las 4-6semanas y rara vez antes de los 5 días), y lamisma puede llegar hasta casi cifras deprevalencia de un 10% de los pacientes, sehan descripto alteraciones graves talescomo dermatitis exfoliativa, prurito, angioedema,síndrome de Stevens-Johnson, necrólisisepidérmica tóxica (40), principalmente.En ensayos clínicos abiertos y controladosen adultos, se ha observado que entreel 8% y 12% de los pacientes tratados conlamotrigina y el 5% de los tratados con placebohabían presentado alguna erupcióncutánea. Es oportuno destacar que del 10%de los pacientes adultos que presentaronalguna reacción cutánea, sólo entre el 1% y3% de los casos fue de severidad, o seaentre 1/1.000 y 3/1.000 del total de pacien-78