Views
8 years ago

Volumen III - T. del ánimo: Bipoladirar 5/2011

  • Text
  • Trastornos
  • Pacientes
  • Epilepsia
  • Bipolar
  • Tratamiento
  • Litio
  • Trastorno
  • Dosis
  • Efectos
Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia Volumen III Trastornos del estado de ánimo: Bipolaridad Trastornos psiquiátricos y cognitivos en la epilepsia

H Bertera, N Fantacone,

H Bertera, N Fantacone, C Kralj - Estabilizadores del estado de ánimo. Parte II. Antiepilépticos de utilidad en el tratamiento del trastorno bipolardel ácido gamma aminobutírico (GABA) tipoA, y con receptores glutamatérgicos AMPA/kainato entre otros, explicarían al menosen gran parte sus propiedades farmacológicas.Mecanismo de acciónNuevamente, el hecho de que las hipótesisque explican la fisiopatogenia de la epilepsiay del trastorno bipolar compartenalgunos aspectos (por ejemplo, el disbalanciamientoen la neurotransmisión deaminoácidos excitatorios e inhibitorios, laalteración en la función de algunos canalesiónicos, entre otros) ha llevado a que eltopiramato sea evaluado para identificar siposee propiedades estabilizadoras del ánimo.Mencionaremos varios de los mecanismosde acción del topiramato, destacandoque los mismos continúan actualmente eninvestigación. Desarrollaremos los másimportantes.1- Bloqueo de los canales de sodio voltajedependientes.2- Inhibición mediada por el incremento delas concentraciones intracerebrales de GABA.3- Interferencia de la transmisión glutamatérgicapor antagonismo de los receptoresde glutamato de tipo AMPA Kainato (adiferencia de la carbamazepina, ácido valproicoy lamotrigina que lo realizan interactuandocon NMDA).4- Modulación los canales de calcio activadospor voltaje (negativamente, en particularcanales tipo L).5- Inhibición de los subtipos CAII y CAIVde las isoenzimas de la anhidrasa carbónica.6- Activación de la conductancia al potasio.1-Bloqueo de los canales de sodio voltajedependientesLa frecuencia de activación de los canalesde sodio voltaje dependientes, es disminuidapor el topiramato (119). Este agentesuprime los potenciales de acción asociadosa la estimulación neuronal realizada demanera repetitiva y sostenida (120). Trasuna despolarización sostenida, los potencialesevocados son bloqueados de maneradependiente del tiempo; se propuso unmodelo que sostiene que bloqueo de dichoscanales de sodio sería dependiente delestado. El topiramato se uniría a ciertossitios de fosforilación del canal y de estemodo modularía alostéricamente la conductanciaal canal (inhibición en la fosforilaciónproteica) (121, 122).Estudios electrofisiológicos con este fármacoactuando a nivel de neuronas hipocampales,han demostrado disminuir laduración de las descargas epileptiformesespontáneas de los disparos neuronales yla frecuencia de los potenciales de acción,modulando de esta manera la excitabilidadneuronal. El topiramato produce unasupresión de la tasa de disparos repetitiva(voltaje uso y tiempo dependiente) rápida ycompleta, difiriendo así de otros anticonvulsivantes.2-Incremento de las concentracionesintracerebrales de GABASe conoce que el topiramato incrementalas concentraciones intracerebrales deGABA, acción mediada por el receptorGABA subtipo A, mejorando así la neurotransmisióngabaérgica. De hecho, estudiosen cultivos de neuronas cerebelosas ycorticales evidenciaron el aumento delinflujo de ión cloruro y la frecuencia a lacual el GABA activaba a los receptoresmencionados anteriormente, potenciandolas corrientes generadas por este neurotransmisorinhibitorio. Se postula que estemecanismo es concentración dependiente,y no es modulado por benzodiacepinas.Los efectos del topiramato sobre elreceptor GABA A dependerían de la expresiónde subunidades específicas distribui-EDITORIAL SCIENS87

LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen III, Trastornos del estado de ánimo: bipolaridad. Trastornos psiquiátricos y cognitivos en la epilepsiadas en determinadas regiones que podríanencontrarse alteradas en ciertas disfuncionesneurológicas (123). También se handescripto un aumento de la síntesis delGABA, aumento de la liberación neuronalde GABA, y una disminución de su degradación.Con el objeto de evaluar los efectos delincremento del GABA intracerebral y sumetabolismo en el tiempo, se estudiaronpacientes con convulsiones parciales complejasque recibieron topiramato a dosisterapéuticas. Se observó que tras una únicadosis de topiramato, las concentracionesde GABA intracerebrales aumentan en 3 a 6horas, pero tras la administración continuadade dosis terapéuticas dicho aumentodel GABA cerebral se alcanza significativamentea las 4 semanas (124, 125).3- Antagonismo de los receptores de glutamatode tipo AMPA kainatoEl topiramato antagoniza los receptoresácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol4-propiónico (AMPA) /kainato, sin desarrollaracciones sobre la actividad del N-metil-D-aspartato (NMDA). Los receptoresAMPA/kainato intermedian los potencialesexcitatorios rápidos postsinápticos de laneurotransmisión excitatoria, por lo cual elbloqueo de las corrientes inducidas porkainato tiene como consecuencia el bloqueode la excitabilidad neuronal. Estosefectos del topiramato varían dependiendode la concentración (rango de 1mM a 200mM, con mínima actividad observada aconcentraciones menores de 10 mM).Angehagen y colaboradores (126) hansugerido que la modulación de las corrientesde calcio en los receptores kainatoinducida por topiramato es inversamenteproporcional al nivel de fosforilación delreceptor, y que únicamente en estado desfosforiladose modularía alostéricamente laconductancia del mismo. Este hecho pareceríaestar en relación con el efecto bifásicode las corrientes de kainato, porqueluego de la inhibición inicial, existiría unefecto inhibitorio adicional diferido queimpediría que retornen al nivel inicial luegode aproximadamente 3 horas del períodode “lavado”.4- Inhibición de los subtipos AC II y AC IVde las isoenzimas de la anhidrasa carbónica(AC), y la activación consecuente de laconductancia al potasio (positivamente)El topiramato modula la activación phdependiente de varios receptores, y con ellola activación de la conductancia al potasio,siendo el grupo sulfamato el principal responsablede esta acción. El topiramato hademostrado inhibir levemente y de manerareversible los subtipos II y IV de las isoenzimasde la anhidrasa carbónica (127). Esimportante remarcar que con dicha inhibiciónenzimática se reducen las respuestasa la estimulación sináptica o despolarizaciónmediada por GABA-A, y esto se lograsin alterar los potenciales de hiperpolarizaciónpostsinápticos inducidos por GABAA.Así, el efecto del topiramato sobre la transmisióngabaérgica puede estar directamenterelacionado con la disminución de laconcentración intracelular del bicarbonato,que a su vez deriva de la inhibición de laanhidrasa carbónica neuronal.Este mecanismo, si bien no es relevante alos fines del entendimiento del mecanismoanticonvulsivante, explica varios de losefectos adversos (litiasis renal, acidosismetabólica).5- Modulación negativa los canales decalcio activados por voltaje tipo LEl topiramato reduce en magnitud lascorrientes de los canales de calcio tipo Lactivados por voltaje. De esta forma, esteagente modula una vez más la excitabilidadneuronal por disminuir la liberación delneurotransmisor e inhibir los sistemas desegundos mensajeros calcio dependiente.88

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015