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Volumen IV - Demencias - 9/2011

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Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia Volumen IV. Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias

S Mirochnic, FCA Quaglia

S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloideclínicos, sino también reducir la velocidadde deterioro cognitivo una vez que sehaya manifestado la demencia (Fritsch, T.y col., 2001). A pesar del número crecientede publicaciones en este campo, lasbases biológicas de la plasticidad inducidapor la actividad y la plasticidad inducidapor entrenamiento son aún desconocidas.El grupo de Gerd Kempermann yotros han propuesto una neurogénesisdel hipocampo adulta incrementada enrespuesta a estímulos cognitivos, quepodría ser el mecanismo detrás de lamejora relacionada con la actividad en laEA. Kempermann ha extendido esta ideaproponiendo la existencia de una "reservaneurogénica" que permitiría unamayor adaptabilidad y plasticidad en elenvejecido y patológico hipocampo, extendiendoel rango de compensación funcional(Kempermann, G., 2008b).En un estudio previo, utilizando ratonesAPP23 como modelo histopatológico dela EA se demostró que estos ratonesmutantes conservan las condicionesestructurales y pre-requisitos reguladorespara la regulación de la neurogénesisadulta dependiente de actividad (Wolf, S.y col., 2006). En este estudio se demostrótambién que diferentes paradigmas deactividad no ejercen el mismo efecto enel pool neurogénico, siendo el ejerciciofísico (actividad voluntaria de ratones enrueda giratoria) menos eficaz que laexposición a un ambiente enriquecido.Lejos de ser definitivo, este estudio sesuma a la literatura no coincidente en elárea. Al respecto, la correlación entre laactividad ambiental y la carga de placasamiloideas es uno de los puntos controvertidos;se encontraron aumentos y descensostras exposición a ambientes enriquecidos(Jankowsky, J., y col.; 2003;Lazarov, O., y col.; 2005) lo cual hasta elmomento, es interpretado como diferenciasexplicadas por el uso de diferentesmodelos genéticos para asemejarse a laenfermedad, por los distintos tiempos deexposición a la actividad y a las diferenciasde edad de los ratones que fueronutilizados en cada estudio (Kuhn H. G. ycol., 2007; Steiner B., y col., 2006).A pesar del estudio de Jankowsky quesugirió que la actividad podría exacerbarsignos de patología (Jankowsky, J., y col.;2003), la impresión general es que en losmodelos de EA el aumento de la actividadcognitiva que ofrece el entorno enriquecido(independientemente de la actividadfísica) mejora el rendimiento de los ratonesen tareas dependientes del hipocampo.Este resultado es independiente delnulo efecto en la carga de placas amiloides(Arendash, G., y col., 2004; Wolf, S., ycol.; 2006). Esta falta de correlación entreel desempeño cognitivo y la histopatologíadel cerebro en ratones es consistentecon la hipótesis de "reserva neuronal"que explica en términos de plasticidad, lamisma falta de correlación hallada en losseres humanos entre el desempeño cognitivoen la vida y los estudios posmortemde carga de placas de amiloide (Bancher,C., y col., 1996; Berg, l., y col.; 1998;Katzman, R., y col.; 1988).1.3.2. Efectos de la edad sobre la actividaden la reserva neuronalLa edad es el principal factor de riesgopara el desarrollo de la EA (Rocca, W.A., ycol.; 1991) y ejerce una regulación negativaen la neurogénesis adulta del giro dentadoEDITORIAL SCIENS41

LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demenciashipocampal (Kempermann, G., 2008a).Más específicamente, la edad modificatanto la neurogénesis adulta como la histopatologíade la EA.La edad podría afectar cómo la neurogénesisadulta del hipocampo respondeal ENR (Enrichment environment oentorno enriquecido) o al RUN (Physicalexercise environment o entorno de actividadfísica) en comparación a la viviendaestándar (standard housing, entornocontrol CTR) en el modelo de APP23. Enotras palabras: la predisposición genéticaafecta cuán efectivo será el paradigmade actividad en los efectos sobre la neurogénesisadulta a diferentes edades.Como se mencionó en un párrafo anterior,la edad por sí misma tiene un efectoregulador-negativo sobre la neurogénesisadulta, y es ahí donde surge el cuestionamientode si ésta disminución fuemodificada por los factores intervinientesde la mutación APP23. Varios estudioshan sugerido que, dependiendo delmodelo, podría incrementarse la neurogénesisadulta en respuesta a la mutación(Gan, l., y col., 2008; López-Toledano,M. y Shelanski, M.; 2007; Rohe, M., y col.;2008), mientras que otros mostraban locontrario (Zhang, C., y col., 2007). Tambiénse ha sugerido que, al menos en unmodelo, un aumento observado en laproliferación fue reflejo de vasculogénesisen lugar de neurogénesis (Boekhoorn,k., y col., 2006). El efecto de la mutaciónAPP23 aún no se ha investigado en estecontexto.1.3.3. Efecto de la edad sobre la plasticidadsináptica del giro dentadoPoniendo el foco de atención en otronivel de procesamiento cerebral, como esla actividad sináptica y la plasticidadsináptica producto de esta actividad en elcontexto de la red del hipocampo, cabepreguntarse: ¿cuál es la relación (siacaso existe una) entre edad, neurogénesisadulta y la plasticidad sináptica delgiro dentado hipocampal?Además de que la edad por sí mismadisminuye la neurogénesis adulta en elgiro dentado del hipocampo, así tambiénreduce la plasticidad sináptica del girodentado relacionándose con una disminucióndel rendimiento en tareas dependientesdel hipocampo (Barnes, C. A., 1979).La reserva neurógena podría mejorarel rendimiento de la red de giro dentadoaumentando la eficiencia del hipocampopara hacer frente a un entorno cambiante.Estudios anteriores mostraron quehay una correlación directa entre la complejidaddel entorno en que el animalestá expuesto y el número de nuevas neuronasque se incorporan a la red del girodentado (Kempermann, G., y col.; 2002;Kempermann, G., y col.; 1997; Kempermann,G., y col.; 1998b).Durante el proceso de maduración,desde etapas tempranas posmitóticashasta células granulares maduras, lasneuronas jóvenes secuencialmente cambianlas propiedades de la membranamostrando un descenso en la excitabilidadde membrana (entre otros cambioselectrofisiológicos) como consecuenciadel paso del tiempo. Células granuladasjóvenes tienen mayor capacidad de excitaciónque las adultas adquiriendo unumbral inferior para generar potenciacióna largo plazo (PLP o LTP) (Schmidt-Hieber, C., y col., 2004), fenómeno pro-42

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