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Volumen IV - Demencias - 9/2011

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Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia Volumen IV. Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias

S Mirochnic, FCA Quaglia

S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloidepuesto como sustrato estructural dealgunos tipos de memoria y aprendizaje(Bliss, T. V., y col., 2007).Una propiedad destacable que in vivopotencia este efecto en etapas inmadurases que, en contraste a las neuronasadultas, la actividad intrínseca de lainterneurona del giro dentado liberaácido g-amino butírico (GABA) aumentandoasí las posibilidades de desarrollarpotenciación a largo plazo en las célulasjóvenes. El mecanismo detrás de estaparadójica respuesta reside en unaexpresión diferencial en los transportadoresiónicos de membrana que genera ymantiene el potencial de la membrana(Ben-Ari, y., 2002).Habitualmente, los agonistas GABAérgicosabren el canal de Cl- del receptor GABA-A en las neuronas adultas hiperpolarizandola membrana debido a un influjode aniones (corriente negativa), haciendomenos excitable la célula adulta. Encambio, las células jóvenes tienen unamayor concentración relativa intracelularde anión cloruro (Cl-) lo que produce unacorriente aniónica hacia el espacio extracelularque despolariza la membrana,haciendo la célula más excitable y produciendoel efecto paradójico de facilitar lageneración de PLP (Piatti V. C., y col.;2006; Wang, S., y col.; 2000). Debido aesta respuesta contradictoria a la actividadGABA de las neuronas inmaduras,Mirochnic y col. (Mirochnic, S. y col.;2009) estudiaron los cambios en la fuerzasináptica de estas células en respuestaa la estimulación de la vía perforante,la principal vía aferente al hipocampo.Sin embargo, ¿es la reducción de neurogénesisadulta vista en el envejecimientonormal, un factor relevante de lareducción general de la plasticidad delgiro dentado? Si la respuesta es afirmativa,aumentar la reserva neuronal graciasa una mayor plasticidad (por estimulaciónde la actividad cognitiva, por ejemplo)podría mermar el declive cognitivoen el envejecimiento normal así comotambién en la EA.Los límites de este beneficio potencialno se conocen: cuál puede ser la capacidaddel sistema hipocampal para paliarla degeneración normal o patológica,sigue siendo una pregunta abierta. Si elhipocampo de un modelo murino de la EAse enfrenta a un ambiente enriquecido,éste puede aumentar los índices de neurogénesisadulta en el giro dentado paraalcanzar los valores en ratones de tiposilvestre (ratones sin EA). Lo antedichopuede limitar (al menos en parte) el deteriorocognitivo producto de los dañosestructurales observados en la enfermedad.Sugerimos que esta mayor reservaneurogénica sería uno de los mecanismosque intervienen en el efecto protector frentea la EA de tener una vida activa.2. Desarrollo2.1. Respuesta del modelo APP23 de EA aintervenciones ambientalesEn ratones mutantes APP23, intervencionesambientales hipocampo-relacionadasejercen un efecto regulador en losniveles de neurogénesis adulta del hipocampo(como los estímulos producidospor un medio enriquecido) aumentandoconstantemente en el número de nuevasneuronas que se incorporan a la red de lacircunvolución dentada a los 6 y 18meses de edad. Mientras que un paradig-EDITORIAL SCIENS43

LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demenciasma de actividad más inespecífico como elejercicio físico produjo un aumento en losniveles de neurogénesis adulta a los 18meses pero no a los 6 meses de edad.Este efecto regulador de la actividad en laneurogénesis adulta fue encontrado apesar de una carga de placa estable enlos ratones activos, en comparación conlos ratones APP23 alojados en condicionesnormales (Mirochnic, S y col. 2009;Wolf, S., y col., 2006).Los ratones APP23 han preservado lamaquinaria celular responsable de neurogénesisen adulto, pero también muestranque los mecanismos regulatorios enalgún punto conservan el potencial paraincrementar neurogénesis en el adultoen respuesta a distintos tipos de actividad.Asimismo en ratones de APP23 elefecto de la actividad física es dependientede la edad (Mirochnic, S. y col., 2009).No se conocen aún los mecanismos subyacentesde esta selectividad por edadpara el ejercicio físico.Asimismo, la actividad no tuvo efectosobre la carga de placa amiloidea, aunquesí influyó en la relación Ab1-42/Ab1-40. Este marcador está altamente correlacionadocon el grado de deterioro cognitivoen humanos con EA, sugiriendo asíuna interacción de la actividad y aquellosprocesos que son responsables deldesarrollo de la signos clínicos de la patología.La actividad también afecta la expresiónde la proteína endógena APP, aunquesegún el tipo de actividad, se ejercenefectos opuestos. El medio caracterizadopor actividad física (voluntary wheel running,RUN) generó down regulation de laAPP, mientras que un medio enriquecido(ENR) generó up-regulation de la misma.Un estudio anteriormente referido(Jankowsky J., y col.; 2003) encontró quela actividad podría exacerbar la patologíade EA. Mientras la actividad no afecta lacarga de placa amiloidea, el procesamientode APP y su expresión son, endiferentes niveles y grados, influenciadospor la actividad. Por lo cual, el efectosobre la expresión de APP endógenaqueda aún sin definirse claramenteteniendo en cuenta que el paradigma deactividad aplicado regula el procesamientode la APP. Complementariamenteal efecto de la edad como regulador de laneurogénesis adulta, el estrés per se esun fuerte regulador negativo de neurogénesisadulta (Gould E., y col.; 1997).2.2. Efecto de la actividad sobre neurogénesisadultaComo se señaló antes, ambos paradigmasde actividad eran eficaces paraaumentar la neurogénesis adulta en elmodelo de ratones APP23, pero considerandoque ENR fue eficaz a los 6 y 18meses de edad, RUN lo fue tan sólo a laedad de 18 meses.Los diferentes resultados obtenidosfrente a paradigmas de actividad ENR yRUN pueden explicarse en términos deuna respuesta fase específica de cadapoblación celular para cada paradigmade actividad. Las actividades físicas ycognitivas afectan a diferentes poblacionesde células en el proceso neurogénico.Mientras que RUN activa el pool decélulas altamente proliferativas tipo-2ª,actuando como un fuerte promotor proliferativo(Kronen-berg, G., y col.; 2003),ENR recluta en su mayoría el pool decélulas posmitóticas CR-positivo (Brandt,44

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