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Volumen V - Adicciones - 4/2012

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Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia. Volumen V. Adicciones: Neurobiología y consideraciones diagnósticas.

LM Zieher - M Zorrilla

LM Zieher - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen V, Adicciones. Neurobiología y consideraciones diagnósticaslas histonas en la amigdala del ratón (35).En tercer lugar, la exposición al THCaumenta la expresión de HDAC3 en célulasdel trofoblasto (36).A corto plazo la administración sistémicao intra-NAc de inhibidores no específicosde HDAC potencia las respuestasdel aparato locomotor a los psicoestimulantesy a los opiaceos (34, 37). Los estudiosde isoformas específicas de HDAChan aportado información interesante: lasobre-expresión de HDAC4 o HDAC5 disminuyelas respuestas de comportamientoa cocaína (34, 37), mientras que lasupresión genética de HDAC5 hipersensibilizaa ratones a los efectos crónicos(pero no a efectos agudos) de la droga(37). De manera similar, los ratonesmutantes con reducción de expresión dela CBP, el mayor HAT en el cerebro, disminuyela sensibilidad a la exposicióncrónica a cocaína (38). Muchos más estudiosson necesarios para definir lainfluencia de HAT y subtipos de HDAC enla adicción. La complejidad que puedaexistir en la acetilación de histonas en losmodelos de adicción está en la actualidadorientada por los últimos estudiossobre las sirtuinas, que se consideran deHDACs clase III, pero en realidad influyenmuchas proteínas no-histonas. Estudiosdel genoma completo de alteraciones dela cromatina en el NAc después de laadministración de cocaína crónica revelauna regulación de dos sirtuinas, NADdependientedeacetilasa sirtuina 1(SIRT1) y SIRT2. La inhibición farmacológicade sirtuinas disminuye la preferenciade lugar para cocaína y la autoadministración,mientras que la activaciónaumenta las repuestas de recompensasa cocaína (19). La inducción a SIRT1 ySIRT2 está asociada con un aumento deacetilación H3 y DFOSB aumentada quese ha vinculado a su promotor (19), lo quesugiere que las sirtuinas son objetivosintermedios de DFOSB. Se requieren másestudios para identificar las proteínasque son afectadas por cocaína por laregulación de estas sirtuinas.La metilación de las histonas tambiénestá directamente regulada por las drogasde abuso: los niveles globales de lahistona 3 lisina 9 dimetilación (H3K9me2)se reducen en el NAc después de la exposicióna cocaína crónica (39). La disminucióngeneralizada de la H3K9me2 en elNAc es probablemente mediada porregulación inducida por cocaína (19).Curiosamente, existe un circuito derealimentación funcional entre G9a yΔFOSB: ΔFOSB parece ser responsablepor la supresión de G9a inducida porcocaína, y se une a G9a reprimiendo elpromotor fosB, de tal manera que la disminuciónde G9a puede promover la acumulaciónde DFOSB que se ve luego deexposición crónica a cocaína (19).La administración crónica de cocaínatambién regula H3K9me3, una marca dela heterocromatina, específicamente enel NAc, este cambio está asociado conuna disminución en la cantidad total deheterocromatina en NAc en núcleos deMSN y un aumento en el volumen deestos núcleos (40).A pesar de las implicancias funcionalesde esta fina regulación que aún no seconocen en detalle, estos resultadosponen de relieve los profundos efectos46

M Zorrilla Zubilete // Mecanismos moleculares y vías de señalización en la neurobiología de las adiccionesque ejerce la cocaína en el genoma dentrode las neuronas NAc.Otros estudios son necesarios paraexaminar las acciones de otras drogas deabuso sobre las histonas, así como elefecto de los fármacos en muchos otrostipos de modificadores de histonas quese sabe que regulan la expresión degenes en células eucariotas, en modelosde adicción. Los ejemplos incluyen lasobservaciones más recientes de cocaínacrónica que media la regulación de lametilación en residuos de arginina enhistona y poli-ADP ribosilación, de variasde las familias proteícas que remodelanla cromatina y de las variantes de subunidadesde histona en el NAc, todos loscuales ilustran la complejidad de loscambios epigenéticos que están asociadoscon la exposición a drogas de abuso.Además, será importante para relacionarlas modificaciones inducidas por fármacossobre las histonas, que se producenen genes específicos regulados pordrogas. Por ejemplo, los primeros estudioshan demostrado que la expresión deCDK5 en el NAC inducida por cocaínaimplica una cascada de eventos,incluyendo la unión ΔFOSB al promotordel gen Cdk5, seguido por el reclutamientode la CBP, el aumento de acetilaciónH3 y el reclutamiento de factoresespecíficos de remodeladores de la cromatina(Figura 7).ConclusionesEsta revisión ha resumido la crecientevariedad de datos que apoyan un rolpotencial para la regulación de la transcripciónde múltiples genes en el cerebroluego del consumo de drogas de abuso.Los mecanismos de regulación de latranscripción y epigenéticos son en símismos estudios variados y muy complejos,y en el futuro será necesario descubriruna gran cantidad de eventos reguladoresque ocurren para entender así, conmayor precisión, los mecanismos subyacentesque están involucrados. Una preguntaclave es qué controla el encendidoo apagado en un individuo de la traducciónde proteínas reguladoras de un genFIGURA 7Bases epigenéticas de la regulación de la expresión de genesSe muestra el mecanismo por el cual la administración crónica de cocaína es regulado por DFOSB.Modificado de Robison y col., 2011EDITORIAL SCIENS47

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