02 - Febrero 2000

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Tratamiento con antideprsivos: Mecanismos de acción a anivel Celular y Molecular

02 - Febrero

Tratamiento con antideprsivos: Mecanismos de acción a anivel Celular y Molecular Resumen Estudios recientes han comenzado a caracterizar el mecanismos de acción del estrés y del tratamiento con antidepresivos en relación a los neurotransmisores y a nivel de sus receptores. Se ha demostrado que los tratamientos a largo plazo con antidepresivos producen una sostenida activación del sistema del AMPc en regiones específicas del cerebro, incluyendo un aumento en la función del factor de trascripción CREB asimismo como un incremento de su expresión. La activación del sistema del AMP c lleva a la regulación de genes blancos específicos, que inducen un aumento en la expresión de factores neurotróficos; en este caso, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) aumenta en determinados tipo de neuronas del hipocampo y las cortezas cerebrales. La importancia de estos cambios es resaltada por el descubrimiento de que es estrés puede disminuir la expresión del BDNF y llevar a la atrofia de las neuronas vulnerables al estrés en el hipocampo. La atrofia y remodelación de estas neuronas están directamente vinculadas a la depresión, lo que es sustentado por recientes estudios de imagenología funcional clínica, las cuales demuestran una disminución del volumen de determinadas estructuras de cerebro. Estos hallazgos constituyen un marco para la hipótesis de las bases celulares y moleculares de la depresión que postula que la vulnerabilidad inducida por el estrés y la acción terapéutica de tratamientos con antidepresivos ocurren vía mecanismos intracelulares que aumentan o disminuyen (respectivamente) los factores neurotróficos necesarios para la supervivencia y función de neuronas específicas. Palabras claves • factores neurotróficos • depresión • tratamiento a largo plazo • BDNF • CREB • Introducción La depresión es conocida por ser una enfermedad heterogénea que puede resultar de una disfunción de varios neurotransmisores o sistemas metabólicos. Estudios básicos y clínicos han demostrado que los sistemas de neurotransmisión de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA) están involucrados en los mecanismos de acción de diferentes tipos de tratamientos de la depresión. A partir de dichos estudios se establecieron una serie de hipótesis acerca del mecanismo de acción de los tratamientos con antidepresivos, así como la fisiopatología de la depresión; los mismos se han enfocado en la alteración de niveles de monoaminas y sus receptores. Si bien estos modelos han guiado a las investigaciones por tres décadas, ellos no han generado un modelo convincente que explique el mecanismo de acción de los antidepresivos. Estos estudios han fallado en identificar una acción común en el nivel de monoaminas y sus receptores y no es sorprendente que distintos tipos de tratamientos con antidepresivos ejerzan efectos muy distintos sobre los sistemas de 5-HT y NA. Hoy se sabe que existe más que un simple mecanismo por el cual los tratamientos con antidepresivos ejercen sus acciones terapéuticas. Una hipótesis actual que se establece sobre trabajos previos, sugieren que a largo plazo, la acción terapéutica del tratamiento con antidepresivos está mediada por mecanismos de postreceptores intracelulares (6). Los avances en biología celular y molecular desarrollados en la última década han elucidado la maquinaria intracelular a través de la cual las monoaminas actúan en el control del funcionamiento de las neuronas. Hoy se puede establecer un camino de transducción de señales específico que media los efectos a corto plazo de los diferentes tipos de cambios adaptativos en las respuestas funcionales de las neuronas. Estas vías de transducción de señales específicas que median los efectos de corto plazo en un tratamiento con antidepresivos explican la adaptación en la función neuronal que se observa en los tratamientos con antidepresivos a largo plazo. Rol de la serotonina y noradrenalina en el tratamiento de la depresión. El rol de una vía de transducción de señales intracelulares y la regulación de genes específicos que son blancos en el tratamiento con antidepresivos, demuestran que el factor de

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