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02 - Febrero 2000

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Tratamiento con antideprsivos: Mecanismos de acción a anivel Celular y Molecular

en el desarrollo del

en el desarrollo del cerebro y también, en el mantenimiento de la sobrevida neuronal en el cerebro maduro (14,28) incluyendo la supervivencia de las nuevas neuronas generadas por neurogénesis en el adulto. Por ejemplo, la sobrevida y crecimiento de neuronas serotonérgicas en ratas adultas son aumentadas por BDNF y en menor grado por NT 3 pero no por NGF (factor de crecimiento nervioso). Se conoce la acción de las neurotrofinas puede influir en las funciones neuronales tal como está demostrado en el hipocampo, donde la exposición a largo plazo de BDNF aumenta cierta conexiones sinápticas (29). FIGURA 4 La acción de las neurotrofinas es mediada por receptores específicos tales como el receptor a tirosina kinasa subtipo B (trkB) el cual posee actividad de tirosina kinasa en la región intracelular de dicho receptor. Estudios recientes apoyan la idea de que las neurotrofinas, la plasticidad y la sobrevida neuronal pueden estar involucradas en el mecanismo de acción de los tratamientos antidepresivos. 1º) El BDNF es reconocido por tener efectos antidepresivos en dos modelos conductuales de depresión .

2º) A largo plazo pero no a corto plazo, la administración, de inhibidores selectivos de la recaptacion de la serotonina y noradrenalina, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), antidepresivos atípicos y también el electroshock, aumentan la expresión de BDNF y trkB (Figura 4)(17,23) en el hipocampo. 3º) El BDNF se demostró que induce el crecimiento de neuronas serotonérgenicas y también protege a dichas neuronas ante un daño neurotóxico (22,29). La posibilidad de que el aumento de la expresión del BDNF resulte de la activación de CREB es apoyada por varios grupos de investigación que han demostrado: por un lado, el curso temporal de la up-regulación de CREB es similar al del BDNF y por otro, la regulación de CREB y BDNF es observada en la misma población neuronal en el hipocampo. Estudios en cultivos primarios de neuronas han demostrado que la estimulación del sistema del AMPc o del Calcio activan las proteínas kinasas que aumentan la expresión del BDNF (5,9). Está demostrado que la reducción de los niveles de CREB en el hipocampo por la administración de un oligonucleótido antisentido específico para el mensajero de CREB disminuye los niveles basales de BDNF y bloquea la inducción del BDNF por antidepresivos (7). Sin embargo, son necesarios estudios adicionales tanto in vivo como in vitro para demostrar una conexión directa entre el CREB y la expresión del BDNF. Un posible rol de las neurotrofinas en la depresión Hay pruebas acerca de la participación de los factores neurotróficos en la patofisiología de ciertos tipos de depresión. El estrés causa una reducción importante de la expresión de BDNF en el hipocampo de rata (30). Es necesario profundizar estos estudios examinando otros tipos de estrés por ejemplo es psicosocial, que puede precipitar o exacerbar la depresión. Habría que interrogar si en estos modelos también disminuye el BDNF. El estrés crónico o el tratamiento con glucocorticoides son mediadores de la atrofia neuronal en el hipocampo ya a veces también de la muerte neuronal en poblaciones neuronales vulnerables tanto en modelos de ratas como en primates (16,24). Las neuronas hipocampales CA3 son fundamentalmente vulnerables al estrés sí como oreos tipos de poblaciones neuronales son sensibles a tratamientos con glucocorticoides, citoquinas y otros tipos de injuria neuronal tales como hipoxia, isquemia o hipoglucemia. La habilidad del hipocampo de inhibir el eje hipotalamopituitario-adrenal (“shutt-of”) es reducida en ciertos pacientes con depresión, correspondiéndose con cierto déficit en las funciones hipocampales de esos individuos (ver artículo: Zieher L M: De la neurona a la muerte: una aproximación racional para el uso de los psicofármacos, Psicofarmacología 1999; 1: 2-6). También se han aportado pruebas de una reducción de tamaño de ciertas estructuras cerebrales en la depresión. La down regulación del BDNF puede contribuir a la atrofia de neuronas en el hipocampo en respuesta al estrés Sin embargo, no todos los episodios de depresión están asociados con el estrés, es decir que el modelo presentado debe ser limitado a cierto subtipo de depresión. En la figura 3 se puede observar el esquema de la teoría apoyada por Duman, Smith, Sapolsky y Nibuya acerca del modelo molecular y celular de la depresión y de la acción de los antidepresivos. La depresión, particularmente la asociada a espisodios de estrés, puede generar una atrofia o muerte de neuronas específicas en el hipocampo, que podría ser consecutiva a la disminución de los niveles de BDNF en dichas neuronas. El aumento de glucocorticoides es también conocido por inducir atrofia o muerte de las neuronas CA3 del hipocampo (16,24). El tratamiento con antidepresivos podría revertir esta atrofia por un incremento de la expresión del BDNF. Duman y col, han demostrado que el pretratamiento a largo plazo con antidepresivos bloquea la down regulación del BDNF en respuesta al estrés. La normalización de los niveles de glucocorticoides por tratamientos con algunos antidepresivos podría ser un mecanismo adicional de prevención de futuros daños neuronales. Son necesarios mayores estudios para determinar si el tratamiento con antidepresivos tiene efectos neuroprotectivos o acción neurotrófica en neuronas del hipocampo. Recientes hallazgos de Duman y col. indican que el electroshock induce un "sprouting" en cierta población de neuronas hipocampales y que la respuesta esta mediada por el aumento de la expresión del BDNF en esas neuronas. El desafío para los estudios de investigación de la depresión está en identificar substratos anatómicos específicos involucrados en esta enfermedad. La depresión resulta de una combinación de factores genéticos y ambientales y aún no se conocen genes específicos que puedan predisponer a ciertos individuos a la depresión. Los estudios descriptos anteriormente de la via del AMPc, BDNF y CREB demuestran que se

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