04 - Junio 2000

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Presenilinas y demencia: Interfaz molecular entre genes y enfermedad de Alzheimer

04 - Junio

Presenilinas y demencia: Interfaz molecular entre genes y enfermedad de Alzheimer Resumen En las formas familiares (FAD) y esporádicas (SDAT) de la enfermedad de Alzheimer , el deposito del péptido de 42 aminoácidos conocido como -A4; puede ser considerado como el evento fisiopatológico más importante que desencadena las formas clínicas de la enfermedad. El péptido -A4 (proteína precursora del amiloide) que posee cuatro formas transcripcionales de 100 a 140 kD. La más importante de estas formas transcripcionales es la APP 695. En la APP existen sitios con actividad de secretasa que son regulados por proteínas conocidas como presenilinas (PS). Las PS-1 y PS-2 se localizan en el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi con 8-10 dominios transmembrana. Existen alrededor de 50 mutaciones de las presenilinas que producen fenómenos anormales de clivaje de la proteína amiloide al inducir a secretasas específicas en el APP. La PS-1 interactúa con vías de señalización extracelular conocidas como Notch y Wnt, por lo que creemos que también tendría función fisiológica durante el desarrollo del SNC. Palabras Clave • Alzheimer • APP • Secretasas • Notch • Presenilinas • Introducción La forma de demencia que mayor prevalencia tiene en Occidente es la enfermedad de Alzheimer (AD). Actualmente constituye la cuarta causa de muerte en países desarrollados con poblaciones que envejecen. Es una enfermedad neurodegenerativa de comienzo insidioso que empieza a manifestarse clínicamente con pérdida de la memoria de corto plazo, discalculia, desorientación, trastornos de la capacidad visoespacial, depresión, y síndromes paranoides, con una duración promedio de 5 a 15 años hasta que el paciente fallece en estado vegetativo con infecciones, generalmente pulmonares, intercurrentes. La descripción clínica e histopatológica original del neuropatólogo Alemán Alois Alzheimer en 1907 correspondieron a 11 individuos con una edad promedio de 51 años, de los cuales había pacientes menores de 60, seguramente pertenecientes a formas familiares de comienzo más temprano (FAD) con transmisión autosómica dominante. Ahora sabemos que esta enfermedad neurodegenerativa también afecta a los individuos mayores de 65 años siendo designada como Demencia Senil de Tipo Alzheimer (SDAT). Neuropatología La enfermedad de Alzheimer pura presenta marcadores histopatológicos patognomónicos como son las placas seniles (PS), los ovillos neurofibrilares (NFT) y el depósito de sustancia amiloide en la microcirculación. Se ha encontrado que la presencia y número de NFT y PS se correlaciona directamente con el deterioro cognitivo del paciente. Las placas seniles se encuentran presentes también durante el envejecimiento cerebral normal, el síndrome de Down el complejo Parkinson-demencia de Guam, la demencia pugilística y el Parkinsonismo postencefalítico. El deposito de sustancia amiloidea también se ha observado en el síndrome de Down (trisomía 21), pues desarrollan el cuadro histopatológico de la enfermedad de Alzheimer (AD) a temprana edad, estudiado en autopsias de individuos con síndrome de Down de 25 a 60 años. Esto indicaría que la formación de depósitos de sustancia amiloidea sería la primera alteración neuropatológica. Los ovillo neurofibrilares (NFT) son la lesión mas característica del

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